福己素及其制备方法和应用技术

本发明专利技术提供一种福己素及其制备方法和应用，其具有式(I)或式(I’)所示结构：

Fuhexin and its preparation method and Application

The invention provides a fuhexin and its preparation method and application, which has the structure shown in formula (I) or formula (I'):

【技术实现步骤摘要】
福己素及其制备方法和应用
本专利技术涉及医药领域，具体涉及福己素及其制备方法和应用。
技术介绍
胰腺癌是常见的胰腺肿瘤，是一种恶性程度很高，诊断和治疗都很困难的消化道恶性肿瘤，5年生存率<1％。胰腺癌早期的确诊率不高，手术死亡率较高，是预后最差的恶性肿瘤之一。目前主要的治疗药物有氟尿嘧啶、多柔比星、异环磷酰胺、司莫司汀、紫杉醇、吉西他滨、顺铂等，但临床上的治愈率很低，因此，研究开发疗效更好的抗胰腺癌药物是非常有必要的。胆管癌是一种常见的胆道恶性肿瘤(王祥宇等.肝门部胆管癌临床治疗进展[J]，中华肝脏外科手术学电子杂志，2018，7(4):253-257)，恶性程度高，预后极差，其发病率与死亡率逐年上升。目前胆管癌治疗原则仍采用手术切除为主的综合治疗方案，但确诊时仅有不足1/3的患者可行手术切除，且手术预后差，联合化疗对局部晚期或转移性不可切除胆管癌效果也不理想，迫切需要开发新的治疗药物。双苄基异喹啉化合物(Bisbenzylisoquinolinecompounds)具有抗癌、抗菌、抗炎、降压、肌肉松弛、调节免疫功能等名方面的作用，其中比较重要的天然双苄基异喹啉化合物包括粉防己碱、防己诺林碱、小檗胺、千金藤素、轮环藤宁、箭毒碱等，如粉防己碱又称汉防己碱或汉防己甲素，临床上主要用于风湿痛、关节痛、神经痛，亦用于矽肺病。汉肌松(碘化二甲基粉防己碱)是一种横纹肌松弛药，临床上可用于外科手术中使横纹肌松弛。实验研究证明，汉防己碱在抗肺癌、慢性粒细胞白血病、肝癌、神经母细胞瘤、乳腺癌等方面都有一定作用，其机制与逆转多药耐药、诱导细胞凋亡、放疗增敏、抑制肿瘤血管形成有关。通过体外实验证明(徐萌，等.汉防己甲素逆转肺癌化疗耐药和凋亡抗性的实验研究[J].新中医，2006，38(6)：90)，汉防己碱作用于耐药肺癌细胞后,耐药指数(RF)由用阿霉素时的5.43降至1.89，说明汉防己碱可以逆转GLC-82/ADR耐药肺癌细胞对阿霉素的耐药。汉防己碱可以诱导细胞凋亡(①荆绪斌，等.汉防己甲素诱导肝癌细胞氧化损伤的实验研究[J].临床肝胆病杂志，2002，8(6)：366；②QuanriJin,etal.etrandrinecytotoxicityanditsdualeffectonoxidativestress-inducedapoptosisthroughmodulatingcellularredoxstatesinNeuro-2amouseneuroblastomacells[J].LifeSciences，2002，71(17)：2053；③李巍松，等.汉防己甲素诱导神经母细胞瘤株TGW凋亡作用的实验研究[J].临床儿科杂志，2006,24(6)：512)。这些化合物主要是生物碱衍生物，并没有在抗胰腺癌和抗胆管癌方面取得理想的效果的。
技术实现思路
本专利技术的目的是克服上述不足而提供一种福己素及其制备方法。本专利技术的另一目的是提供该福己素类化合物在制备抗胰腺癌和抗胆管癌药物中的应用。具体地，本专利技术的技术方案如下所述：在本专利技术的第一方面，本专利技术提供了一种福己素或其盐，其具有式(I)或式(I’)所示结构：其中，R为取代苄基或取代吡啶基甲基；其中，所述取代苄基为被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基中的一种或多种取代基所取代的苄基，所述取代吡啶基甲基为被卤素所取代吡啶基甲基；Y选自无机酸和有机酸。优选地，所述卤素选自F、Cl、Br、I；所述烷基选自C1-3烷基；所述烷氧基选自C1-3烷氧基；所述卤代烷基选自被F、Cl、Br、I中的一个或多个所取代的C1-3烷基。优选地，所述烷基为甲基或乙基；所述烷氧基为甲氧基或乙氧基；所述卤代烷基为三氟甲基。当所述取代苄基为被卤素取代的苄基时，所述取代为单取代、二取代、三取代或五取代。优选地，所述卤素取代苄基为单取代时，所述取代位置选自甲基的邻位、对位和间位。优选地，所述卤素取代苄基为二取代或三取代时，所述取代位置选自C-2、C-3、C-4、C-5中的任意两个或三个位置，优选为C-3和C-4位、C-2和C-4位、C-2和C-5位、C3和C-5位、C3、C-4和C-5位；优选为C-2和C-4位；优选地，所述卤素取代苄基时，R选自邻氟苄基、间氟苄基、对氟苄基、(3,4-二氟)苄基、(2,4-二氟)苄基、(2,5-二氟)苄基、(3,5-二氟)苄基、(3,4,5-三氟)苄基和五氟苄基。当所述取代苄基为被卤素和烷基取代的苄基时，所述取代为二取代或三取代；所述取代位置选自C-2、C-3和C-6位；优选为C-2和C-3位、以及C-2、C-3和C-6位；优选地，所述卤素和烷基取代苄基时，R选自2-氟-3-甲基苄基、3-氟-2-甲基苄基和2-氯-6-氟-3-甲基苄基。当所述取代苄基为被卤代烷基取代的苄基时，所述取代为单取代或二取代；所述二取代的取代位置选自C-2、C-3、C-4、C-5中的任意两个；优选为C-2和C-3位、C-3和C-4位、C-2和C-4位、C-2和C-5位、C3和C-5位；优选地，所述卤代烷基取代苄基时，R选自邻三氟甲基苄基、间三氟甲基苄基、对三氟甲基苄基、2,3-二(三氟甲基)苄基、3,4-二(三氟甲基)苄基、2,4-二(三氟甲基)苄基、2,5-二(三氟甲基)苄基和3,5-二(三氟甲基)苄基。当所述取代苄基为被卤素和卤代烷基取代的苄基时，所述取代为二取代，取代位置选自C-2、C-3、C-4、C-5中的任意两个；优选地，所述取代苄基为被卤素和卤代烷基取代的苄基时，卤素的取代位置选自C-2、C-3、C-4位中的任一位置，所述卤代烷基的取代位置选自C-3、C-4、C-5位中的任一位置；优选地，所述卤素和卤代烷基取代苄基时，R选自2-氯-3-三氟甲基苄基、2-溴-3-三氟甲基苄基、2-氟-3-三氟甲基苄基、2-碘-3-三氟甲基苄基、4-氯-3-三氟甲基苄基、4-溴-3-三氟甲基苄基、4-氟-3-三氟甲基苄基、4-碘-3-三氟甲基苄基、2-氯-5-三氟甲基苄基、2-溴-5-三氟甲基苄基、2-氟-5-三氟甲基苄基、2-碘-5-三氟甲基苄基、3-氯-5-三氟甲基苄基、3-溴-5-三氟甲基苄基、3-氟-5-三氟甲基苄基、3-碘-5-三氟甲基苄基、2-氯-4-三氟甲基苄基、2-溴-4-三氟甲基苄基、2-氟-4-三氟甲基苄基、2-碘-4-三氟甲基苄基、3-氯-4-三氟甲基苄基、3-溴-4-三氟甲基苄基、3-氟-4-三氟甲基苄基和3-碘-4-三氟甲基苄基。当所述取代苄基为被烷氧基和卤代烷基取代的苄基时，所述取代为二取代，取代位置选自C-2、C-3、C-4、C-5中的任意两个；优选为C-2和C-3位、C-3和C-4位、C-2和C-4位、C-2和C-5位；优选地，所述取代苄基为被烷氧基和卤代烷基取代的苄基时，烷氧基的取代位置选自C-2、C-3、C-4位中的任一位置，所述卤代烷基的取代位置选自C-2、C-3、C-4、C-5位中的任一位置；优选地，所述烷氧基和取代烷基取代苄基时，R选自2-甲氧基-3-三氟甲基苄基、2-甲氧基-4-三氟甲基苄基、2-甲氧基-5-三氟甲基苄基、2-三氟甲基-3-甲氧基苄基、3-甲氧基-2-三氟甲基苄基、3-甲氧基-4-三氟甲基苄基、2-三氟甲基-4-甲氧基苄基和3-三氟甲基-4-本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.福己素或其盐，其具有式(I)或式(I’)所示结构：

【技术特征摘要】
1.福己素或其盐，其具有式(I)或式(I’)所示结构：其中，R为取代苄基或取代吡啶基甲基；其中，所述取代苄基为被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基中的一种或多种取代基所取代的苄基，所述取代吡啶基甲基为被卤素所取代吡啶基甲基；Y选自无机酸和有机酸。2.根据权利里要求1所述的福己素或其盐，其特征在于，所述卤素选自F、Cl、Br、I；所述烷基选自C1-3烷基；所述烷氧基选自C1-3烷氧基；所述卤代烷基选自被F、Cl、Br、I中的一个或多个所取代的C1-3烷基；优选地，所述烷基为甲基或乙基；所述烷氧基为甲氧基或乙氧基；所述卤代烷基为三氟甲基。3.根据权利里要求1所述的福己素或其盐，其特征在于，所述取代苄基为被卤素取代的苄基时，所述取代为单取代、二取代、三取代或五取代；优选地，所述卤素取代苄基为单取代时，所述取代位置选自甲基的邻位、对位和间位；优选地，所述卤素取代苄基为二取代或三取代时，所述取代位置选自C-2、C-3、C-4、C-5中的任意两个或三个位置，优选为C-3和C-4位、C-2和C-4位、C-2和C-5位、C3和C-5位、C3、C-4和C-5位；优选为C-2和C-4位；优选地，所述卤素取代苄基时，R选自邻氟苄基、间氟苄基、对氟苄基、(3,4-二氟)苄基、(2,4-二氟)苄基、(2,5-二氟)苄基、(3,5-二氟)苄基、(3,4,5-三氟)苄基和五氟苄基。4.根据权利里要求1所述的福己素或其盐，其特征在于，所述取代苄基为被卤素和烷基取代的苄基时，所述取代为二取代或三取代；所述取代位置选自C-2、C-3和C-6位；优选为C-2和C-3位、以及C-2、C-3和C-6位；优选地，所述卤素和烷基取代苄基时，R选自2-氟-3-甲基苄基、3-氟-2-甲基苄基和2-氯-6-氟-3-甲基苄基。5.根据权利里要求1所述的福己素或其盐，其特征在于，所述取代苄基为被卤代烷基取代的苄基时，所述取代为单取代或二取代；所述二取代的取代位置选自C-2、C-3、C-4、C-5中的任意两个；优选为C-2和C-3位、C-3和C-4位、C-2和C-4位、C-2和C-5位、C3和C-5位；优选地，所述卤代烷基取代苄基时，R选自邻三氟甲基苄基、间三氟甲基苄基、对三氟甲基苄基、2,3-二(三氟甲基)苄基、3,4-二(三氟甲基)苄基、2,4-二(三氟甲基)苄基、2,5-二(三氟甲基)苄基和3,5-二(三氟甲基)苄基。6.根据权利里要求1所述的福己素或其盐，其特征在于，所述取代苄基为被卤素和卤代烷基取代的苄基时，所述取代为二取代，取代位置选自C-2、C-3、C-4、C-5中的任意两个；优选地，所述取代苄基为被卤素和卤代烷基取代的苄基时，卤素的取代位置选自C-2、C-3、C-4位中的任一位置，所述卤代烷基的取代位置选自C-3、C-4、C-5位中的任一位置；优选地，所述卤素和卤代烷基取代苄基时，R选自2-氯-3-三氟甲基苄基、2-溴-3-三氟甲基苄基、2-氟-3-三氟甲基苄基、2-碘-3-三氟甲基苄基、4-氯-3-三氟甲基苄基、4-溴-3-三氟甲基苄基、4-氟-3-三氟甲基苄基、4-碘-3-三氟甲基苄基、2-氯-5-三氟甲基苄基、2-溴-5-三氟甲基苄基、2-氟-5-三氟甲基苄基、2-碘-5-三氟甲基苄基、3-氯-5-三氟甲基苄基、3-溴-5-三氟甲基苄基、3-氟-5-三氟甲基苄基、3-碘-5-三氟甲基苄基、2-氯-...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘玉法，张彦春，吕绪涛，王继庆，王磊，王恬慧，张一帆，井晓琳，
申请(专利权)人：山东师范大学，
类型：发明
国别省市：山东,37