一种磺胺二甲嘧啶共晶及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种磺胺二甲嘧啶共晶及其制备方法，属于药物共晶技术领域。本发明专利技术的磺胺二甲嘧啶共晶制备方法，以磺胺二甲嘧啶为原料药，以对氨基苯甲酸为前驱体；一个磺胺二甲嘧啶分子和一个对氨基苯甲酸分子组成共晶的基本单元，制备的药物共晶属于三斜晶系，空间群为P–1。所选的溶剂为丙酮，采用蒸发的方法制备得到。本发明专利技术制备的磺胺二甲嘧啶共晶在水中溶解度为740 mg/L，比磺胺二甲嘧啶原料药自身在水中的溶解度570 mg/L，有很大的提高。本发明专利技术的制备方法，操作简单、成本低廉，能得到纯度高且水溶性好的共晶分子，可以在工业制药中推广。

A sulfamethazine eutectic and its preparation method

The invention relates to sulfamethazine eutectic and a preparation method thereof, belonging to the technical field of drug eutectic. The preparation method of sulfamethazine eutectic in the present invention takes sulfamethazine as raw material, p-aminobenzoic acid as precursor, a sulfamethazine molecule and a p-aminobenzoic acid molecule as basic unit of eutectic, and the prepared drug eutectic belongs to triclinic system with space group P-1. The selected solvent was acetone, which was prepared by evaporation. The solubility of the sulfamethazine eutectic prepared by the method is 740 mg/L in water, which is much higher than the solubility of the sulfamethazine raw material drug itself in water of 570 mg/L. The preparation method of the invention has the advantages of simple operation, low cost, high purity and good water solubility, and can be popularized in industrial pharmaceuticals.

【技术实现步骤摘要】
一种磺胺二甲嘧啶共晶及其制备方法
本专利技术涉及一种晶体及其制备方法，具体涉及一种磺胺二甲嘧啶共晶及其制备方法，属于药物共晶

技术介绍
药物共晶是指药物活性成分（APIs）与共晶试剂（如酸、碱、盐……；）通过超分子作用（如氢键、范德华力和其他非共价键结合）而形成的一种新晶型。药物共晶不会影响药物APIs的活性，但却可以在很大程度上改善药物APIs的理化性质（如机械性能、熔点、热稳定性、溶出速率和溶解度，……；）和生物利用度，因而当前药物共晶已成为药学领域一大研究热点。当前药物共晶的制备的方法主要包括溶液结晶法、研磨法（干磨和湿磨）、超临界流体法等。磺胺类药物作为抗菌药物，在人类和兽医中已有广泛的应用，它能促进牛、猪、羊的生长。然而磺胺类药物可能引起皮肤不良反应。前期研究表明，磺胺类化合物可以形成共晶。磺胺二甲嘧啶为白色或微黄色结晶或粉末，是磺胺类药物中水溶性较差的抗感染药，具有两种类型的氢键（-NH2和-NH），因而磺胺二甲嘧啶能够携带三个质子。此外，磺胺二甲嘧啶有三种氢键的受体（两个亚砜O原子，一个胺N和两个嘧啶N原子），这些受体能够与磺胺二甲嘧啶在共晶系统中形成氢键。前期已有报道磺胺二甲嘧啶可以与茶碱、4-氨基水杨酸、烟酸、阿司匹林、糖精、甲氧苄啶、苯甲酰胺、4-羟基苯甲酸，形成共晶，从而改善它的药理性质，如溶解性，抗菌性能，……。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种磺胺二甲嘧啶药物共晶及其制备方法，并对其晶体结构和性能进行测试和表征。为实现上述目的，本专利技术采用如下技术方案。本专利技术的一种磺胺二甲嘧啶共晶，其特征在于，分子式为[C12H14N4O2S·C7H7NO2]，由一个磺胺二甲嘧啶分子和一个对氨基苯甲酸分子，通过分子间氢键结合在一起，构成磺胺二甲嘧啶的分子结构，属于三斜晶系；空间群为P–1，晶胞参数为：a=8.3621~13.3621Å、b=9.3390~14.3390Å、c=13.8650~21.8650Å；轴角α=109.479~111.479o、β=90.856~92.856o、γ=107.090~109.090o；其XRD特征峰出现在10.3o、13.5o、14.3o、15.3o、24.5o和30.2o。本专利技术的磺胺二甲嘧啶共晶的制备方法，其特征在于制备步骤如下：（1）称量：称取0.5566g的磺胺二甲嘧啶和0.2742g对氨基苯甲酸，置于玛瑙研钵中；（2）研磨：往步骤（1）的研钵中加入6mL的丙酮溶液，研磨；（3）溶解：将步骤（2）研磨后的样品转移到200mL的锥形瓶中，加入100mL的丙酮溶液，搅拌至溶解；（4）加热：将步骤（3）锥形瓶中溶解的样品在电炉上100℃加热，直至锥形瓶中溶液的剩余体积为20mL；（5）磺胺二甲嘧啶共晶制备：将步骤（4）装有剩余溶液的锥形瓶，放在室温为15℃的室内自然蒸发，至晶体析出，即为磺胺二甲嘧啶共晶。其中，步骤（2）所述的研磨，研磨速度为60转/min，研磨时间为10min。步骤（5）所述的室内自然蒸发，将装有剩余溶液的锥形瓶，用无菌过滤透气膜封口，室内自然蒸发。本专利技术中检测药物共晶的仪器如下：1、使用安捷伦SuperNova单晶衍射仪测定共晶的结构。2、X-射线粉末衍射仪的型号为BrukerD8ADVANCE。3、傅里叶红外光谱仪（NicoletIS10，ThermoFisher公司），差示扫描量热仪（Q200，美国TA公司，测量温度25~350oC），热重量分析（NETZSCHSTA449F3Jupiter），拉曼光谱仪（RenishawinVia），核磁共振（BrukerAVANCEIII，600MHz）。本专利技术的优点及有益之处：1、本专利技术的制备磺胺二甲嘧啶共晶的方法，简便易行、成本低廉、产品的纯度高，可以在工业制药中推广。2、本专利技术制备的磺胺二甲嘧啶共晶可以提高原料药的溶解度。附图说明图1为磺胺二甲嘧啶共晶的分子结构示意图；图2为磺胺二甲嘧啶-对氨基苯甲酸及二者物理混合、共晶的X-射线粉末（XRD）衍射图，其中理论-共晶的谱图为理论模拟的共晶谱图，实验-共晶为实施例1中所得到共晶样品的谱图；图3磺胺二甲嘧啶、对氨基苯甲酸和共晶的红外光谱图；图4为磺胺二甲嘧啶、对氨基苯甲酸和共晶的差示扫描量热法（DSC）曲线；图5为磺胺二甲嘧啶、对氨基苯甲酸和共晶的热重分析（TGA）曲线；图6为磺胺二甲嘧啶、对氨基苯甲酸和共晶的拉曼光谱图；图7为磺胺二甲嘧啶、对氨基苯甲酸和共晶的核磁共振谱图。具体实施方式为了进一步阐明本专利技术而不是限制本专利技术，以下结合实施例加以说明。下述实施例中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。实施例1：磺胺二甲嘧啶与对氨基苯甲酸共晶的制备方法，包括以下步骤：（1）称量：反应物按磺胺二甲嘧啶：对氨基苯甲酸=1∶1的摩尔比投料。使用分析天平准确称量并置于玛瑙研钵中。（2）研磨：往上述研钵中加入6mL的丙酮溶液，然后以人工60转/分钟的速度研磨10min。（3）溶解：将上述研磨后的样品转移到200mL的锥形瓶中，加入100mL的丙酮溶液，并用玻璃棒搅拌至完全溶解。（4）加热：将上述锥形瓶中溶解的样品在电炉上100℃加热，直至锥形瓶中溶液的剩余体积为20mL。（5）磺胺二甲嘧啶共晶制备：将步骤（4）装有剩余溶液的锥形瓶，用无菌过滤透气膜封口，放在室温为15℃的室内自然蒸发，至晶体析出，即为磺胺二甲嘧啶共晶。实施例2、磺胺二甲嘧啶-对氨基苯甲酸共晶的结构表征，具体包括以下步骤：步骤1、磺胺二甲嘧啶共晶的X-射线单晶衍射测定在实施例1制备的共晶样品中挑选单晶样品，进行X-射线单晶衍射测定，分析磺胺二甲嘧啶-对氨基苯甲酸共晶的精确结构。采用美国安捷伦公司的SuperNova衍射仪，在293K温度下，Mo-Kα扫描，所需电流电压分别为40mA和50kV。结果表明，本实施例磺胺二甲嘧啶-对氨基苯甲酸共晶的分子式为[C12H14N4O2S·C7H7NO2]，由一个磺胺二甲嘧啶分子和一个对氨基苯甲酸分子构成基本的结构单元，如图1所示。该共晶样品属于三斜晶系，空间群为P–1，晶胞参数为：a=8.3621~13.3621Å，b=9.3390~14.3390Å,c=13.8650~21.8650Å。轴角α=109.479~111.479o，β=90.856~92.856o，γ=107.090~109.090o。共晶的基本参数如表1所示。表1磺胺二甲嘧啶共晶的基本参数信息步骤2、磺胺二甲嘧啶共晶的X-射线粉末衍射测定将磺胺二甲嘧啶、对氨基苯甲酸进行简单的物理混合，将磺胺二甲嘧啶、对氨基苯甲酸、物理混合物以及实施例一中制备的共晶样品分别研磨成粉末，进行X-射线粉末衍射测定，测定它们的特征峰。X-射线粉末衍射仪的型号为BrukerD8ADVANCE，Cu–Kα，管电压40kV，管电流40mA，扫描范围5o~85o，扫描速度为8o/min。如图2所示，共晶样品与简单物理混合物的特征衍射峰并不一致，在10.3o、13.5o、14.3o、15.3o、24.5o和30.2o出现XRD强特征衍射峰。这与单晶X-射线衍射实验得到的晶体通过Mercury软件模拟出上述磺胺二甲嘧啶共晶的理论粉末XRD谱图的样品峰基本吻合。这说明通过缓慢蒸发法制备的磺胺二甲嘧啶共晶具本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种磺胺二甲嘧啶共晶，其特征在于，分子式为[C12H14N4O2S·C7H7NO2]，由一个磺胺二甲嘧啶分子和一个对氨基苯甲酸分子，通过分子间氢键结合在一起，构成磺胺二甲嘧啶的分子结构，属于三斜晶系；空间群为

【技术特征摘要】
1.一种磺胺二甲嘧啶共晶，其特征在于，分子式为[C12H14N4O2S·C7H7NO2]，由一个磺胺二甲嘧啶分子和一个对氨基苯甲酸分子，通过分子间氢键结合在一起，构成磺胺二甲嘧啶的分子结构，属于三斜晶系；空间群为P–1，晶胞参数为：a=8.3621~13.3621Å、b=9.3390~14.3390Å、c=13.8650~21.8650Å；轴角α=109.479~111.479o、β=90.856~92.856o、γ=107.090~109.090o；其XRD特征峰出现在10.3o、13.5o、14.3o、15.3o、24.5o和30.2o。2.一种如权利要求1所述的磺胺二甲嘧啶共晶的制备方法，其特征在于制备步骤如下：（1）称量：称取0.5566g的磺胺二甲嘧啶和0.2742g对氨基苯甲酸...

【专利技术属性】
技术研发人员：潘晓鸿，陈蓉，郑怡琳，邱赛飞，游雨欣，占雅婷，吴松青，黄天培，张灵玲，关雄，
申请(专利权)人：福建农林大学，
类型：发明
国别省市：福建,35