一种丁酸氯维地平杂质的制备方法技术

本发明专利技术提供一种丁酸氯维地平杂质的制备方法，以丁酸氯维地平为原料，在硫酸高铈和强酸的作用下得到丁酸氯维地平杂质。本发明专利技术操作简便、产物纯度较高，得到的目标产物可用于药物质量研究，具有良好的应用前景。

A preparation method of cloverdipine butyrate impurity

The invention provides a preparation method of cloverdipine butyrate impurity. The cloverdipine butyrate impurity is obtained from cloverdipine butyrate as raw material under the action of cerium sulfate and strong acid. The method has the advantages of simple operation and high purity of the product, and the target product obtained can be used for drug quality research and has good application prospect.

【技术实现步骤摘要】
一种丁酸氯维地平杂质的制备方法
本专利技术涉及丁酸氯维地平，具体涉及一种丁酸氯维地平杂质的制备方法，属于药物合成

技术介绍
丁酸氯维地平(Clevidipinebutyrate)，化学名为4-(2,3-二氯苯基)-1,4-二氢-2,6-二甲基-3,5-吡啶二甲酸甲基(1-丁酰氧基)甲酯(式I)，是一种新型静脉注射用二氢吡啶类钙通道阻滞药，能够选择性抑制动脉血管平滑肌细胞外的钙离子内流，从而使血管松弛，血压降低。由MedicinesCompany公司研制，于2008年8月1日经美国FDA批准上市。它是近十年来国外首个静脉注射用的降压药物，适合在不适用或者不希望使用口服制剂的情况下进行高血压的治疗，在心脏手术后急性血压升高治疗方面也有应用。丁酸氯维地平起效快，作用消除也快，可递增剂量精确控制血压，且不在体内积蓄，毒副作用小，市场前景广阔。专利WO2010014234A1公开了一种医药组合物，其包含氯维地平或其药用盐，和等于或小于0.2重量％的氧化杂质(式II)，但其并没有提供式II化合物的制备方法。经查，现有技术也并未披露式II化合物的制备方法。由于杂质研究有利于药物质量的研究，而且CFDA对药物申报中杂质研究的要求较高，因此获得杂质对照品对药物申报及药品质量控制具有重要的意义，所以本领域急需提供一种丁酸氯维地平特定杂质(式II)的制备方法。
技术实现思路
为了解决现有技术中的问题，本专利技术的目的在于提供一种丁酸氯维地平杂质(式II)的制备方法，该方法简单，工艺可操作性强。本专利技术的目的是这样实现的：一种丁酸氯维地平杂质(式II)的制备方法，以丁酸氯维地平(式I)为原料，在硫酸高铈和强酸的作用下得到式II化合物；所述强酸选自硫酸、磷酸、高氯酸中的一种或几种组合。本专利技术丁酸氯维地平杂质(式II)的制备方法，合成路线如下：在制备式II化合物过程中，专利技术人发现丁酸氯维地平与硫酸高铈的用量特别关键，一旦控制不好就可能出现丁酸氯维地平(式I)开环或者酯键断裂的情形。专利技术人经过大量实验，反复研究后发现，丁酸氯维地平与硫酸高铈的摩尔比为1：1～1.5可以有效降低丁酸氯维地平开环及水解的情况发生，同时提高反应的收率。进一步地，在本专利技术较佳的实施方案中，本专利技术丁酸氯维地平杂质(式II)的制备方法，采用如下步骤：将丁酸氯维地平(式I)用溶剂溶解，加入硫酸高铈，控制内温10℃～50℃，加入强酸，反应1～4小时，完毕后淬灭反应，萃取出产物，洗涤产物至PH＝8～9，浓缩，柱层析纯化，干燥，即得丁酸氯维地平杂质(式II)。进一步地，在本专利技术较佳的实施方案中，反应温度15℃～20℃，反应时间2～2.5小时。进一步地，在本专利技术较佳的实施方案中，溶剂为DMF或DMSO或有机酸；有机酸优选冰醋酸、丙酸、草酸、磺酸及其组合。进一步地，在本专利技术较佳的实施方案中，所述无机碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾或其组合；优选地，所述无机碱是碳酸氢钠。进一步地，一种丁酸氯维地平杂质(式II)的制备方法，采用以下路线：具体步骤为：将丁酸丁酸氯维地平溶于冰醋酸，加入硫酸高铈，其中丁酸氯维地平与硫酸高铈的摩尔比为1：1～1.5，控制内温15℃～20℃，加入浓硫酸，然后反应2～2.5小时，完毕后反应液倒入水中淬灭，乙酸乙酯萃取，碳酸氢钠洗涤PH＝8～9，浓缩，柱层析纯化，无水硫酸钠或无水硫酸镁干燥，即得丁酸氯维地平杂质(式II)。有益效果本专利技术提供一种丁酸氯维地平杂质的制备方法，以丁酸氯维地平为原料，在硫酸高铈和强酸的作用下得到丁酸氯维地平杂质。本专利技术制备过程有效降低了丁酸氯维地平开环及水解情况的发生，同时大大提高反应收率与纯度，得到的目标产物纯度可达95％，满足CFDA对药物申报中杂质研究的要求。本专利技术操作简便、反应条件温和、试剂易得，具有良好的应用前景。具体实施方式为了使本专利技术的目的和技术方案更加清楚，下面对本专利技术的优选实施例进行详细的描述。要说明的是：以下实施例只用于对本专利技术进行进一步的说明，而不能理解为对本专利技术保护范围的限制。本领域的技术人员根据本专利技术的上述内容做出的一些非本质的改进和调整均属于本专利技术的保护范围。实施例1取1000ml三口瓶，加入270ml冰醋酸、27.36g(0.06mol)丁酸氯维地平，搅拌条件下加入24.24g(0.06mol)硫酸高铈，加毕向反应液中滴加浓硫酸36ml，体系放热，冰水外浴控制内温15-20℃。滴加过程中有大量固体溶解，滴加完毕；20℃反应两个半小时，将反应液倒入1500ml冰水中，用300ml乙酸乙酯萃取；乙酸乙酯用饱和碳酸氢钠150ml洗至PH＝8，无水硫酸钠80g干燥，减压蒸干乙酸乙酯得红色油状物，过硅胶层析柱，得到12g油状物，即丁酸氯维地平杂质(式II)。1HNMR(600MHz,CDCl3)δ7.70(m,，1H)，7.40(m，1H)，7.15(m，1H)，5.65(dd，2H)，3.49(s，3H)，2.56(d，6H)，2.20(t，3H)，1.49(m，2H)，0.87(t，3H)；13CNMR(600MHz，CDCl3)δ171.036，166.376，164.820，156.612，156.336，143.614，136.380，131.697，130.831，129.995，128.739，127.888，125.834，124.408，79.245，52.329，34.741，23.023，17.405，13.243；m/z([M+H]+)：454.08103。实施例2取1000ml三口瓶，加入270mlDMF、27.36g(0.06mol)丁酸氯维地平。搅拌条件下加入36.36g(0.09mol)硫酸高铈，加毕向反应液中滴加浓硫酸36ml，体系放热，冰水外浴控制内温15-20℃。滴加过程中有大量固体溶解，滴加完毕。15℃反应两个半小时，将反应液倒入1500ml冰水中，用300ml乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯用饱和碳酸氢钠150ml洗至PH＝9，无水硫酸钠80g干燥。减压蒸干乙酸乙酯得红色油状物。过硅胶层析柱，得到10.9g油状物，即丁酸氯维地平杂质(式II)。实施例3取1000ml三口瓶，一次加入270mlDMSO、27.36g(0.06mol)丁酸氯维地平。搅拌条件下分批加入24.24g(0.06mol)硫酸高铈，加毕向反应液中滴加浓硫酸24ml，体系放热，冰水外浴控制内温15-20℃。滴加过程中有大量固体溶解，滴加完毕。15℃反应两个半小时，将反应液倒入1500ml冰水中，用300ml乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯用饱和碳酸钠溶液洗至PH＝8，无水硫酸钠80g干燥。减压蒸干乙酸乙酯得红色油状物。过硅胶层析柱，得到11.2g油状物，即丁酸氯维地平杂质(式II)。实施例4取1000ml三口瓶，一次加入270ml草酸、27.36g(0.06mol)丁酸氯维地平。搅拌条件下分批加入24.24g(0.06mol)硫酸高铈，加毕向反应液中滴加浓硫酸36ml，体系放热，冰水外浴控制内温15-20℃。滴加过程中有大量固体溶解，滴加完毕。20℃反应两个半小时，将反应液倒入1500ml冰水中，用300ml乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯用饱和碳酸钠洗至PH＝9，无水硫酸钠80g干燥。减压蒸干乙酸乙酯本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种丁酸氯维地平杂质(式II)的制备方法，以丁酸氯维地平(式I)为原料，在硫酸高铈和强酸的作用下得到式II化合物；所述强酸选自硫酸、磷酸、高氯酸中的一种或几种组合；合成路线如下：

【技术特征摘要】
1.一种丁酸氯维地平杂质(式II)的制备方法，以丁酸氯维地平(式I)为原料，在硫酸高铈和强酸的作用下得到式II化合物；所述强酸选自硫酸、磷酸、高氯酸中的一种或几种组合；合成路线如下：2.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述丁酸氯维地平与硫酸高铈的摩尔比为1：1～1.5。3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，采用如下步骤：将丁酸丁酸氯维地平(式I)用溶剂溶解，加入硫酸高铈，控制内温10℃～50℃，加入强酸，反应1～4小时，完毕后淬灭反应，萃取出产物，洗涤产物至PH＝8～9,浓缩，柱层析纯化，干燥，即得丁酸氯维地平杂质(式II)。4.如权利要求3所述的方法，其特征在于：反应温度15℃～20℃，反应时间2～2.5小时。5.如权利要求3或4所述的方法，其特征在于：...

【专利技术属性】
技术研发人员：王沿东，陈琳，任运松，张健，
申请(专利权)人：重庆安格龙翔医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：重庆,50