四氢姜黄素与卡培他滨联合治疗大肠癌的应用制造技术

本发明专利技术涉及一种治疗所需量的四氢姜黄素与卡培他滨(Capecitabine)或其药学上可接受的盐协同组合在治疗大肠癌药物中的应用。所述协同组合可为上述两种药物不分顺序单独给药，或者两种药物联合给药。四氢姜黄素与卡培他滨或其药学上可接受的盐在治疗大肠癌过程中可以产生协同作用，并能提高肿瘤细胞抑制率。本发明专利技术拓展了四氢姜黄素的用途，并且将其与卡培他滨联用将有利于大肠癌治疗效果的提升。

Application of tetrahydrocurcumin combined with capecitabine in the treatment of colorectal cancer

The present invention relates to the application of a synergistic combination of tetrahydrocurcumin and capecitabine or pharmaceutically acceptable salt in the treatment of colorectal cancer. The synergistic combination can be administered individually or in combination with the two drugs in any order. Tetrahydrocurcumin and capecitabine or their pharmaceutically acceptable salts have synergistic effects in the treatment of colorectal cancer and can improve the inhibition rate of cancer cells. The invention expands the use of tetrahydrocurcumin and combines it with capecitabine to improve the therapeutic effect of colorectal cancer.

【技术实现步骤摘要】
四氢姜黄素与卡培他滨联合治疗大肠癌的应用
本专利技术涉及生物医药领域，具体涉及四氢姜黄素与卡培他滨及其药学上可接受的盐联合治疗大肠癌的应用。
技术介绍
大肠癌是一种常见的在大肠中发展的癌症，其中始于结肠的癌症称为结肠癌，始于直肠的癌症称为直肠癌。根据世界卫生组织旗下专门研究癌症项目Globocan统计数据，2018年全球癌症新发病病例1808万，死亡956万，其中大肠癌新发病例184万，死亡88万，约占10％左右，大肠癌的发病率和死亡率在所有癌症中位居第三和第二！据我国国家癌症研究中心统计：2014年我国恶性肿瘤新发病例380.4万，死亡229.6万，其中大肠癌发病率为9.74％，死亡率接近50％。无论男性还是女性，大肠癌的发病率和死亡率均位列所有癌症中的前五！在过去10年间新发病例和死亡病例均翻了一番，且还在以年均4％-5％的速度递增。残酷的大肠癌症现状使各国科学家加大了对大肠癌化疗药的研究和开发。卡培他滨(Capecitabine)是一种大肠癌常见的一线治疗用药。其经肠粘膜吸收后，在肝脏被羧基酯酶转化为无活性的中间体，在肝中，一种60KD的羧酸酯酶将卡培他滨大部分水解为5’-脱氧-5-氟胞苷(5’-DFCR)，接着由存在于大多数组织包括肿瘤组织中的胞苷脱氧酶将5’-DFCR转化为5’-脱氧-5-氟尿苷(5’-DFUR)，然后胸苷磷酸化酶再将5’-DFUR水解为氟尿嘧啶(5-FU)，最终由5-FU发挥作用。由于卡培他滨巧妙的结构设计和独特的活化机制，使得肿瘤细胞组织5-FU的浓度获得了特异性地提高，因此卡培他滨被称为最具生物活性的口服尿嘧啶类药物。但是随着卡培他滨在大肠癌的一线治疗，有一些因素将会导致卡培他滨耐药：如由于体内TYMP基因启动子甲基化，或者与某些细胞因子或生长因子或化疗有关导致TP酶表达降低；TYMS基因编码扩增或者突变(5-氟尿嘧啶的作用靶点)，导致TS酶表达增加，或者DPYD基因多态性或者存在CPG岛，导致DPD酶表达增加；或者5-氟尿嘧啶磷酸化的关键酶OPRT表达降低等都会导致肿瘤细胞对卡培他滨产生耐药性。此外，卡培他滨还会对人体产生一定的副作用，最常见的不良反应就是腹泻与手足综合症。因此逆转卡培他滨的耐药性，降低卡培他滨的副作用是科学家们研究的重点。四氢姜黄素是由姜科植物姜黄根茎中分离出的姜黄素氢化而来。其分子式为C21H26O6，其结构式如图1，研究表明四氢姜黄素可以抑制肿瘤细胞迁移以及增殖转移等药理作用，同时其药理活性要高于姜黄素。其可通过下调基质金属蛋白酶MMPs和尿激酶纤维蛋白溶酶原激活剂uPA、调节P13K/Akt-mTOR和MAPK信号，来诱导周期阻滞，从而具有显著的抗癌作用。但是到目前为止，尚未有四氢姜黄素与卡培他滨在大肠癌的应用报道。本专利技术发现四氢姜黄素与卡培他滨及其药学上可接受的盐联合应用可用于大肠癌的治疗；通过协同给药可降低卡培他滨的使用剂量，提升其抗肿瘤效果，从而减小卡培他滨产生的毒副作用，有效逆转卡培他滨的耐药性。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种由四氢姜黄素与卡培他滨或其药学上可接受的盐协同组合在治疗大肠癌药物中的应用。为了实现上述目的，本专利技术的技术方案为：一种治疗有效量的四氢姜黄素与卡培他滨或其药学上可接受的盐协同组合在治疗大肠癌药物中的应用，所述协同组合包括四氢姜黄素与卡培他滨或其药学上可接受的盐不分顺序先后单独给药，或四氢姜黄素与卡培他滨或其药学上可接受的盐联合给药。本专利技术所述的应用，其特征在于四氢姜黄素与卡培他滨或其药学上可接受的盐的协同组合为复合形式。本专利技术所述的应用，其特征在于该复合形式包含(1)以四氢姜黄素为活性成分，加入药学上可接受的辅料或辅助性成分制备成的制剂和(2)以卡培他滨或其药学上可接受的盐为活性成分，加入药学上可接受的辅料或辅助性成分制备成的制剂。本专利技术所述的应用，其特征在于所述的制剂为口服制剂，其中，所述口服制剂的剂型为：片剂、胶囊剂、汤剂、丸剂、散剂、膏剂、脂质体及颗粒剂等。本专利技术所述的应用，所述片剂为缓控释、速释、含片、口崩片、分散片等。本专利技术所述剂型可由四氢姜黄素或卡培他滨及其药学上可接受的盐与一种或多种载体或辅料经由通用的药剂学方法制成。本专利技术所述的应用，其特征在于所述剂型的组成成分还包括制剂学上必要的赋型剂及辅助成分，具体为：糖浆、阿拉伯胶、凝胶、山梨糖醇、黄原胶、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)；乳糖、糖类、玉米淀粉、磷酸钙、山梨糖醇或无水葡萄糖；硬脂酸镁、滑石粉、聚乙二醇或二氧化硅；马铃薯淀粉、羧甲基纤维素钠，所述片剂可按照已知的常规制药实践中的方法进行包衣。在本专利技术中，复合形式中四氢姜黄素和卡培他滨及其药学上可接受的盐可分别为胶囊剂和/或片剂的形式，和/或总重量范围为约50mg至约3000mg。本专利技术所述的复合形式中四氢姜黄素和卡培他滨及其药学上可接受的盐的质量比例范围为：1:1～3000:1。本专利技术所述四氢姜黄素与卡培他滨或其药学上可接受的盐协同组合的应用，组合的形式为含有四氢姜黄素和卡培他滨或其药学上可接受的盐的复方药物组合物。本专利技术所述的复合药物组合物为口服制剂，其中，所述口服制剂的剂型为：片剂、胶囊剂、汤剂、丸剂、散剂、膏剂、脂质体及颗粒剂等。本专利技术所述片剂为缓控释、速释、含片、口崩片、分散片等。本专利技术所述剂型可由四氢姜黄素或卡培他滨及其药学上可接受的盐与一种或多种载体或辅料经由通用的药剂学方法制成。本专利技术所述的复合药物组合物，其特征在于所述剂型的组成成分还包括制剂学上必要的赋型剂及辅助成分，具体为：糖浆、阿拉伯胶、凝胶、山梨糖醇、黄原胶、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)；乳糖、糖类、玉米淀粉、磷酸钙、山梨糖醇或无水葡萄糖；硬脂酸镁、滑石粉、聚乙二醇或二氧化硅；马铃薯淀粉、羧甲基纤维素钠，所述片剂可按照已知的常规制药实践中的方法进行包衣。在本专利技术中，复合药物组合物中四氢姜黄素和卡培他滨及其药学上可接受的盐可分别为胶囊剂和/或片剂的形式，和/或总重量范围为约50mg至约3000mg。本专利技术所述的复合形式中四氢姜黄素和卡培他滨及其药学上可接受的盐的质量比例范围为：0.01:1～200:1，优选0.01:1～50:1。本专利技术所述四氢姜黄素与卡培他滨或其药学上可接受的盐协同组合的应用，其中所述的大肠癌。作为优选，所述的大肠癌中的结肠癌指的是Duckes’C期、原发肿瘤根治术后、适于接受氟尿嘧啶类药物单药治疗的结肠癌。作为优选，所述的大肠癌中的直肠癌首选转移性直肠癌。本专利技术中给药量足以预防、抑制、或减轻大肠癌的进展的剂量叫做治疗所需量。给药方案由主治医生根据患者的情况决定。应当注意，本专利技术不限于任何特定的剂量。与现有技术相比，本专利技术有益效果在于：本专利技术所述的四氢姜黄素与卡培他滨或其药学上可接受的盐的联合应用并不为先前技术所知，两种药物在治疗所需量下的组合在治疗大肠癌过程中具有协同作用。两种药物联合使用可以降低卡培他滨及其药学上可接受的盐在治疗耐药性大肠癌的使用剂量，从而起到增强疗效和降低其引起的副作用，为改善耐药性大肠癌的治疗提供了新的思路。附图说明图1四氢姜黄素的结构式具体实施方案下述是结合具体实施例和实验例，进一步阐述本专利技术。实验例1：一、材料与方法(1)药品卡培他滨，四氢姜黄素为自制产品。(2)细胞培养人结肠本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种治疗有效量的四氢姜黄素与卡培他滨或其药学上可接受的盐协同组合在治疗大肠癌药物中的应用，所述协同组合包括四氢姜黄素与卡培他滨或其药学上可接受的盐不分顺序先后单独给药，或四氢姜黄素与卡培他滨或其药学上可接受的盐联合给药。

【技术特征摘要】
1.一种治疗有效量的四氢姜黄素与卡培他滨或其药学上可接受的盐协同组合在治疗大肠癌药物中的应用，所述协同组合包括四氢姜黄素与卡培他滨或其药学上可接受的盐不分顺序先后单独给药，或四氢姜黄素与卡培他滨或其药学上可接受的盐联合给药。2.如权利要求1所述的应用，其特征在于所述四氢姜黄素与卡培他滨或其药学上可接受的盐的协同组合为复合形式。3.如权利要求2所述的应用，其特征在于，该复合形式包含：(1)以四氢姜黄素为活性成分，加入药学上可接受的辅料或辅助性成分制备成的制剂和(2)以卡培他滨或其药学上可接受的盐为活性成分，加入药学上可接受的辅料或辅助性成分制备成的制剂。4.如权利要求3所述的应用，其特征在于所述的制剂为口服制剂，其中，所述口服制剂的剂型为：片剂、胶囊剂、汤剂、丸剂、散剂、膏剂、脂质体及颗粒剂等。5.根据权利要求4所述的应用，所述片剂...

【专利技术属性】
技术研发人员：向海帆，
申请(专利权)人：康赋葆深圳生物医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：广东,44