三并环类衍生物抑制剂、其制备方法和应用技术

本发明专利技术涉及三并环类衍生物抑制剂、其制备方法和应用。特别地，本发明专利技术涉及通式(I)所示的化合物、其制备方法及含有该化合物的药物组合物，及其作为蛋白酶如ERK(MAPK)抑制剂在治疗癌症、骨病、炎性疾病、免疫疾病、神经系统疾病、代谢性疾病、呼吸性疾病和心脏病的用途，其中通式(I)中的各取代基与说明书中的定义相同。

Tricyclic derivative inhibitors, preparation methods and Applications

The invention relates to a tricyclic derivative inhibitor, a preparation method and application thereof. In particular, the present invention relates to compounds shown in general formula (I), their preparation methods and pharmaceutical compositions containing the compound, and their applications as protease inhibitors such as ERK (MAPK) in the treatment of cancer, osteopathy, inflammatory diseases, immune diseases, nervous system diseases, metabolic diseases, respiratory diseases and heart diseases, with the definitions of substituents and instructions in general formula (I). The same.

【技术实现步骤摘要】
三并环类衍生物抑制剂、其制备方法和应用
本专利技术属于药物合成领域，具体涉及一种三并环类衍生物抑制剂及其制备方法和应用。
技术介绍
ERK信号通路的成员RAS、BRAF等在肿瘤中常常发生突变，大约有1/3人类肿瘤表达持续激活的突变型RAS，8％的肿瘤表达激活型的BRAF。恶性肿瘤中ERK信号通路相关的突变及概率统计见表1。据统计，90％的胰腺癌、50％的结直肠癌和30％肺癌的都存在RAS突变；50％的黑色素瘤、50％的甲状腺癌和15％的结直肠癌都有BRAF突变。表1.不同癌症中ERK信号通路相关突变类型及概率维罗非尼(Vemurafenib)是被FDA批准上市的第一个BRAF抑制剂，主要用于晚期黑色素瘤的治疗，但疗效仅可维持8-9个月，易发生耐药。研究证实重新激活ERK信号通路介导黑色素瘤对维罗非尼的耐药。而另一个BRAF抑制剂达拉非尼(Dabrafenib)也非常容易产生耐药。除此之外，维罗非尼在携带BRAF突变的结直肠癌病人中亦未能表现出显著的临床活性，总体响应率仅为5％。除了BRAF抑制剂以外，目前已经上市的MEK抑制剂在临床应用中也出现了不同程度的耐药。MEK抑制剂对RAS突变的肿瘤响应率低，对BRAF突变的黑色瘤响应率也仅为22％。临床采用BRAF抑制剂与EGFR抑制剂联用来逆转耐药，患者在数月后出现了多药耐药。目前已经有大量的临床前研究结果证明不同种类的ERK上游靶点抑制剂耐药可以通过抑制ERK活性来逆转BRAF抑制剂和MEK抑制剂的耐药，已有很多制药公司在进行研究研究，明确化如：Genentech、Merck、Lilly等，但目前尚未有中国本土研究的BRAF及MEK抑制剂上市。现已公开的选择性抑制ERK1/2的抑制剂专利申请包括WO2012088314、WO2014134776、WO2014179154、WO2014137728和WO2015051314等。ERK抑制剂作为药物在医药行业具有良好的应用前景，其一：市场需求大，90％胰腺癌、50％结直肠癌和30％肺癌都有RAS突变；50％黑色素瘤、50％甲状腺癌和15％结直肠癌都有BRAF突变，ERK抑制剂能用于以上RAS和BRAF突变致癌的病人，特别对BRAF和MEK抑制剂耐药肿瘤有效；其二：作用机制明确，ERK信号通路是细胞增殖和生长的主要信号通路之一，作用机制研究比较清楚；其三：高选择性，安全性好，ERK先导抑制剂具有高度的选择性，对其他激酶选择性可高达上万倍。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其中通式(I)所示的化合物结构如下：其中：X和Y各自独立地选自N或-CR3；M为O或NR2；X1选自O、X2选自R1选自氢原子、氘原子、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)nR3、-(CH2)nOR3、-(CH2)nSR3、-(CH2)nC(O)R3、-(CH2)nC(O)OR3、-(CH2)nS(O)mR3、-(CH2)nNR3R4、-(CH2)nC(O)NR3R4、-(CH2)nNR3C(O)R4和-(CH2)nNR3S(O)mR4，其中所述的烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氘原子、烷基、卤代烷基、卤素、氨基、氧代基、硝基、氰基、羟基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-(CH2)nR5、-(CH2)nOR5、-(CH2)nSR5、-(CH2)nC(O)R5、-(CH2)nC(O)OR5、-(CH2)nS(O)mR5、-(CH2)nNR5R6、-(CH2)nC(O)NR5R6、-(CH2)nC(O)NHR5、-(CH2)nNR5C(O)R6和-(CH2)nNR5S(O)mR6中的一个或多个取代基所取代；R2选自氢原子、氘原子、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)nR3、-(CH2)nOR3、-(CH2)nSR3、-(CH2)nC(O)R3、-(CH2)nC(O)OR3、-(CH2)nS(O)mR3、-(CH2)nNR3R4、-(CH2)nC(O)NR3R4、-(CH2)nNR3C(O)R4和-(CH2)nNR3S(O)mR4，其中所述的烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氘原子、烷基、卤代烷基、卤素、氨基、氧代基、硝基、氰基、羟基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-(CH2)nR5、-(CH2)nOR5、-(CH2)nSR5、-(CH2)nC(O)R5、-(CH2)nC(O)OR5、-(CH2)nS(O)mR5、-(CH2)nNR5R6、-(CH2)nC(O)NR5R6、-(CH2)nC(O)NHR5、-(CH2)nNR5C(O)R6和-(CH2)nNR5S(O)mR6中的一个或多个取代基所取代；R3和R4相同或不同，且各自独立地选自氢原子、氘原子、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)nR5、-(CH2)nC(R5)3、-(CH2)nOR5、-(CH2)nSR5、-(CH2)nC(O)R5、-(CH2)nC(O)OR5、-(CH2)nS(O)mR5、-(CH2)nNR5R6、-(CH2)nC(O)NR5R6、-(CH2)nC(O)NHR5、-(CH2)nNR5C(O)R6和-(CH2)nNR5S(O)mR6；其中所述的烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自选自氘原子、取代或未取代的烷基、卤素、羟基、取代或未取代的氨基、氧代基、硝基、氰基、酯基、烷氧基、羟烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基中的一个或多个取代基所取代；R5和R6相同或不同，且各自独立地选自氢原子、氘原子、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟基、氨基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氘原子、取代或未取代的烷基、卤素、羟基、取代或未取代的氨基、氧代基、硝基、氰基、烯基、炔基、烷氧基、羟烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基中的一个或多个取代基所取代；m为0、1或2的整数；且n为0、1、2、3、4或5的整数。在本专利技术的一个优选实施例方案中，所述的通式(I)所示的化合物，其为通式(II)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：其中：X1选自X2选自R1选自氢原子、氘原子、C1-8烷基、C1-8氘代烷基、C1-8卤代烷基、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、C3-8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)nR3、-(CH2)nOR3、-(CH2)nSR3、-(CH2)nC(本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：

【技术特征摘要】
2017.11.10 CN 20171110544601.一种通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：其中：X和Y各自独立地选自N或-CR3；M为O或NR2；X1选自O、X2选自R1选自氢原子、氘原子、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)nR3、-(CH2)nOR3、-(CH2)nSR3、-(CH2)nC(O)R3、-(CH2)nC(O)OR3、-(CH2)nS(O)mR3、-(CH2)nNR3R4、-(CH2)nC(O)NR3R4、-(CH2)nNR3C(O)R4和-(CH2)nNR3S(O)mR4，其中所述的烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氘原子、烷基、卤代烷基、卤素、氨基、氧代基、硝基、氰基、羟基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-(CH2)nR5、-(CH2)nOR5、-(CH2)nSR5、-(CH2)nC(O)R5、-(CH2)nC(O)OR5、-(CH2)nS(O)mR5、-(CH2)nNR5R6、-(CH2)nC(O)NR5R6、-(CH2)nC(O)NHR5、-(CH2)nNR5C(O)R6和-(CH2)nNR5S(O)mR6中的一个或多个取代基所取代；R2选自氢原子、氘原子、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)nR3、-(CH2)nOR3、-(CH2)nSR3、-(CH2)nC(O)R3、-(CH2)nC(O)OR3、-(CH2)nS(O)mR3、-(CH2)nNR3R4、-(CH2)nC(O)NR3R4、-(CH2)nNR3C(O)R4和-(CH2)nNR3S(O)mR4，其中所述的烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氘原子、烷基、卤代烷基、卤素、氨基、氧代基、硝基、氰基、羟基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-(CH2)nR5、-(CH2)nOR5、-(CH2)nSR5、-(CH2)nC(O)R5、-(CH2)nC(O)OR5、-(CH2)nS(O)mR5、-(CH2)nNR5R6、-(CH2)nC(O)NR5R6、-(CH2)nC(O)NHR5、-(CH2)nNR5C(O)R6和-(CH2)nNR5S(O)mR6中的一个或多个取代基所取代；R3和R4相同或不同，且各自独立地选自氢原子、氘原子、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)nR5、-(CH2)nC(R5)3、-(CH2)nOR5、-(CH2)nSR5、-(CH2)nC(O)R5、-(CH2)nC(O)OR5、-(CH2)nS(O)mR5、-(CH2)nNR5R6、-(CH2)nC(O)NR5R6、-(CH2)nC(O)NHR5、-(CH2)nNR5C(O)R6和-(CH2)nNR5S(O)mR6；其中所述的烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自选自氘原子、取代或未取代的烷基、卤素、羟基、取代或未取代的氨基、氧代基、硝基、氰基、酯基、烷氧基、羟烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基中的一个或多个取代基所取代；R5和R6相同或不同，且各自独立地选自氢原子、氘原子、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟基、氨基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氘原子、取代或未取代的烷基、卤素、羟基、取代或未取代的氨基、氧代基、硝基、氰基、烯基、炔基、烷氧基、羟烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基中的一个或多个取代基所取代；m为0、1或2的整数；且n为0、1、2、3、4或5的整数。2.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物，其为通式(II)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：其中：X1选自X2选自R1选自氢原子、氘原子、C1-8烷基、C1-8氘代烷基、C1-8卤代烷基、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、C3-8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)nR3、-(CH2)nOR3、-(CH2)nSR3、-(CH2)nC(O)R3、-(CH2)nC(O)OR3、-(CH2)nS(O)mR3、-(CH2)nNR3R4、-(CH2)nC(O)NR3R4、-(CH2)nNR3C(O)R4和-(CH2)nNR3S(O)mR4，其中所述的C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C3-8环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氘原子、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、卤素、氨基、氧代基、硝基、氰基、羟基、烯基、炔基、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷氧基、C1-8羟烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-(CH2)nR5、-(CH2)nOR5、-(CH2)nSR5、-(CH2)nC(O)R5、-(CH2)nC(O)OR5、-(CH2)nS(O)mR5、-(CH2)nNR5R6、-(CH2)nC(O)NR5R6、-(CH2)nC(O)NHR5、-(CH2)nNR5C(O)R6和-(CH2)nNR5S(O)mR6中的一个或多个取代基所取代；R2选自氢原子、氘原子、C1-8烷基、C1-8氘代烷基、C1-8卤代烷基、烷氧基、C1-8卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、C3-8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)nR3、-(CH2)nOR3、-(CH2)nSR3、-(CH2)nC(O)R3、-(CH2)nC(O)OR3、-(CH2)nS(O)mR3、-(CH2)nNR3R4、-(CH2)nC(O)NR3R4、-(CH2)nNR3C(O)R4和-(CH2)nNR3S(O)mR4，其中所述的烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氘原子、烷基、卤代烷基、卤素、氨基、氧代基、硝基、氰基、羟基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-(CH2)nR5、-(CH2)nOR5、-(CH2)nSR5、-(CH2)nC(O)R5、-(CH2)nC(O)OR5、-(CH2)nS(O)mR5、-(CH2)nNR5R6、-(CH2)nC(O)NR5R6、-(CH2)nC(O)NHR5、-(CH2)nNR5C(O)R6和-(CH2)nNR5S(O)mR6中的一个或多个取代基所取代；R3～R6、m和n如权利要求1所述。3.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物，其为通式(III-A)和通式(III-B)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：其中：R1选自C1-6烷基、3-8元杂环基、5-8元芳基、5-8元杂芳基、-(CH2)nR3、-(CH2)nOR3、-(CH2)nSR3、-(CH2)nC(O)R3和-(CH2)nNR3R4，其中所述的C1-6烷基、3-8元杂环基、5-8元芳基和5-8元杂芳基任选进一步被选自氘原子、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤素、氨基、氧代基、烯基、炔基、硝基、氰基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、5-8元芳基、5-8元杂芳基、-(CH2)nR5和-(CH2)nOR5中的一个或多个取代基所取代；R2选自氢原子、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、3-8元环烷基、5-8元杂环基、5-8元芳基、5-8元杂芳基、-(CH2)nR3、-(CH2)nOR3、-(CH2)nSR3、-(CH2)nC(O)R3、-(CH2)nNR3R4、-(CH2)nC(O)NR3R4、-(CH2)nNR3C(O)R4和-(CH2)nNR3S(O)mR4，其中所述的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、3-8元环烷基、5-8元杂环基、5-8元芳基和5-8元杂芳基任选进一步被选自氘原子、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、5-8元芳基、5-8元杂芳基、-(CH2)nR5和-(CH2)nOR5中的一个或多个取代基所取代；R7和R8相同或不同，且各自独立地选自氢原子、氘原子、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、C2-6烯基、C2-6炔基、羟基、氰基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、5-8元芳基、5-8元杂芳基、-(CH2)nR3、-(CH2)nOR3、-(CH2)nSR3、-(CH2)nC(O)R3、-(CH2)nC(O)OR3、-(CH2)nS(O)mR3、-(CH2)nNR3R4、-(CH2)nC(O)NR3R4、-(CH2)nNR3C(O)R4和-(CH2)nNR3S(O)mR4，其中所述的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、5-8元芳基和5-8元杂芳基任选进一步被选自氘原子、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、氧代基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、5-8元芳基、5-8元杂芳基、-(CH2)nR5、-(CH2)nOR5、-(CH2)nSR5、-(CH2)nC(O)R5、-(CH2)nC(O)OR5、-(CH2)nS(O)mR5、-(CH2)nNR5R6、-(CH2)nC(O)NR5R6、-(CH2)nC(O)NHR5、-(CH2)nNR5C(O)R6和-(CH2)nNR5S(O)mR6中的一个或多个取代基所取代；R3～R6、m和n如权利要求1所述。4.根据权利要求2所述的通式(I)所示的化合物，其为通式(IV)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：其中：X2选自Ra选自氢原子、氘原子、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、5-8元芳基、5-8元杂芳基、-(CH2)nR3、-(CH2)nOR3、-(CH2)nSR3、-(CH2)nC(O)R3、-(CH2)nC(O)OR3、-(CH2)nS(O)mR3、-(CH2)nNR3R4、-(CH2)nC(O)NR3R4、-(CH2)nNR3C(O)R4和-(CH2)nNR3S(O)mR4；其中所述的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、5-8元芳基和5-8元杂芳基任选进一步被选自氘原子、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、5-8元芳基、5-8元杂芳基、-(CH2)nR5、-(CH2)nOR5、-(CH2)nSR5、-(CH2)nC(O)R5、-(CH2)nC(O)OR5、-(CH2)nS(O)mR5、-(CH2)nNR5R6、-(CH2)nC(O)NR5R6、-(CH2)nNR5C(O)R6和-(CH2)nNR5S(O)mR6中的一个或多个取代基所取代；x为0、1、2、3或4的整数；且R2～R6、m和n如权利要求1所述。5.根据权利...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘世强，周远锋，鲍孟，袁逸达，刘磊，包如迪，
申请(专利权)人：上海翰森生物医药科技有限公司，江苏豪森药业集团有限公司，
类型：发明
国别省市：上海,31