八氢稠合的氮杂萘烷糖皮质激素受体调节剂制造技术

本发明专利技术提供了用于药物用途的具有糖皮质激素受体亲和性和调节活性的八氢稠合的氮杂萘烷化合物。还提供了包含有效量的稠合氮杂萘烷化合物的药物组合物以及用该组合物治疗个体中糖皮质激素受体介导的疾病的方法。

Octahydrogen-fused aza-naphthalene glucocorticoid receptor regulator

The present invention provides octahydro-fused aza naphthalene compounds with glucocorticoid receptor affinity and regulatory activity for pharmaceutical use. Also provided are pharmaceutical compositions containing an effective amount of fused aza-naphthalene compounds and methods for treating glucocorticoid receptor-mediated diseases in individuals with the compositions.

【技术实现步骤摘要】
八氢稠合的氮杂萘烷糖皮质激素受体调节剂本申请是申请日为2014年11月21日、申请号为201480074087.5、专利技术名称为“八氢稠合的氮杂萘烷糖皮质激素受体调节剂”的专利技术专利申请的分案申请。交叉引用相关申请本申请要求申请号为61/985,035，2014年4月28日申请的，和申请号为61/908,333，2013年11月25日申请的美国临时申请的优先权，每个申请为所有目的以其整体并入本文。专利技术背景在大多数物种中，包括人类，生理糖皮质激素是皮质醇(氢化可的松)。糖皮质激素响应于ACTH(促肾上腺皮质激素)而被分泌，其显示出昼夜节律变化和对压力和食物起反应而提升。皮质醇水平在数分钟内对许多生理和心理压力有反应，包括外伤，手术，锻炼，焦虑和抑郁。皮质醇是类固醇并通过与胞内的糖皮质激素受体(GR)结合而起效。在人类中，糖皮质激素受体以两种形式存在：777个氨基酸的结合配体的GRα；和缺少50个羧基末端残基的GRβ同种型。由于这些包括配体结合域，GRβ不能与天然配体结合，组成性地局部化于细胞核中。GR也称为GR-II受体。皮质醇的生物学效应，包括那些由高皮质醇血症引起的效应，可使用受体调节剂，例如激动剂，部分激动剂和拮抗剂在GR水平作调节。几种不同类型的试剂可阻断GR激动剂结合的生理效应。这些拮抗剂包括通过与GR结合，阻断激动剂有效结合和/或激活GR的能力的组合物。一种已知的这样的GR拮抗剂，米非司酮，已被发现是一种在人体中有效的抗糖皮质激素试剂(Bertagna(1984)J.Clin.Endocrinol.Metab.59:25)。米非司酮以高亲和力结合于GR，具有10-9M的解离常数(Kd)(Cadepond(1997)Annu.Rev.Med.48:129)。本领域所需要的是新的组合物和调节GR受体的方法。令人惊讶地，本专利技术满足了这些需求以及其它的需要。专利技术简述本专利技术提供了许多稠合的氮杂萘烷化合物。在一些实施例中，本专利技术提供了具有以下结构的化合物：其中式I的R1为具有1至4个各自独立地为N、O、或S杂原子的5至6元杂芳环，所述杂芳环任选地被1-4个可各自独立地为R1a的基团所取代。式I的每个R1a可独立地为氢、C1-6烷基、卤素、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、N-氧化物、或C3-8环烷基。式I的环J可以是具有1至4个各自独立地为N、O、或S杂原子的5至6元芳环或杂芳环。式I的每个R2可独立地为氢、C1-6烷基、卤素、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基-C1-6烷氧基、-CN、-OH、-NR2aR2b、-C(O)R2a、-C(O)OR2a、-C(O)NR2aR2b、-SR2a、-S(O)R2a、-S(O)2R2a、C3-8环烷基、或具有1至3个各自独立地为N、O、或S杂原子的C3-8杂环烷基。或者，相邻环原子上的两个R2基团组合形成具有1至3个各自独立地为N、O、或S杂原子的5至6元杂环烷基环，其中所述的杂环烷基环任选被1至3个R2c基团所取代。式I的R2a、R2b和R2c可各自独立地为氢或C1-6烷基。式I的每个R3a可独立地为卤素。式I的下标n可为0至3的整数。式I化合物也可以是其盐和同分异构体。在一些实施例中，本专利技术提供了包含本专利技术化合物和药学上可接受赋形剂的药物组合物。在一些实施例中，本专利技术提供了调节糖皮质激素受体的方法，包括将糖皮质激素受体与本专利技术化合物接触，从而调节糖皮质激素受体。附图简要说明图1、2、3和4显示了制备本专利技术化合物的各种合成路线。专利技术详述I.概述本专利技术提供了能调节糖皮质激素受体(GR)从而具有有益治疗效果的化合物。化合物包括八氢稠合的氮杂萘烷。本专利技术也提供了通过使用本专利技术化合物调节GR受体来治疗疾病和病症的方法。II.定义本文所使用的缩写具有化学和生物领域的常规意义。凡取代基通过其常规的化学式来指定，从左向右书写，取代基同样包括由于从右向左书写结构所导致的化学上相同的取代基，例如，-CH2O-等同于-OCH2-。“烷基”是指具有指定碳原子数的直链或支链，饱和的脂族基团。烷基可包括任意的碳原子数，如C1-2、C1-3、C1-4、C1-5、C1-6、C1-7、C1-8、C1-9、C1-10、C2-3、C2-4、C2-5、C2-6、C3-4、C3-5、C3-6、C4-5、C4-6和C5-6。例如，C1-6烷基包括但不限于，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基，叔丁基，戊基、异戊基、己基等。“烷氧基”是指具有氧原子将烷基连接到连接点的烷基：烷基-O-。与烷基一样，烷氧基可具有任何合适的碳原子数，如C1-6。烷氧基包括，例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、2-丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等。“卤素”是指氟、氯、溴和碘。“卤代烷基”是指如上所定义的烷基，其中一些或所有的氢原子被卤素原子所替换。与烷基一样，卤代烷基可具有任何合适的碳原子数，如C1-6。例如，卤代烷基包括三氟甲基，氟甲基等。在一些例子中，术语“全氟”可用于定义化合物或基团，其中所有的氢被氟取代。例如，全氟甲烷包括1,1,1-三氟甲基。“卤代烷氧基”是指烷氧基，其中一些或所有的氢原子被卤素原子所取代。与烷基一样，卤代烷氧基具有任何合适的碳原子数，如C1-6。烷氧基可被1、2、3、或更多卤素取代。当所有的氢被卤素取代时，例如被氟取代，该化合物为全取代的，如全氟取代的。卤代烷氧基包括但不限于三氟甲基，2,2,2-三氟乙氧基，全氟乙氧基等。“环烷基”是指含有3至12个环原子，或指定原子数的饱和或部分不饱和的，单环，稠合双环或桥接的多环。环烷基可包括任意的碳原子数，如C3-6、C4-6、C5-6、C3-8、C4-8、C5-8、C6-8、C3-9、C3-10、C3-11、和C3-12。饱和单环环烷基环包括例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、正辛基。饱和的双环或多环环烷基环包括例如，降冰片烷(norbornane)，[2.2.2]二环辛烷、萘烷和金刚烷。环烷基也可以是部分不饱和的，环中具有一个或多个双键或三键。代表性的部分不饱和的环烷基环包括但不限于，环丁烷，环戊烯，环己烷，环己二烯(1,3-和1,4-异构体)，环庚烯，环庚二烯，环辛烯，环辛二烯(1,3-，1,4-和1,5-异构体)，降冰片烯，和降冰片二烯。当环烷基为饱和单环的C3-8环烷基时，示例的基团包括但不限于，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基和环辛基。当环烷基为饱和单环的C3-6环烷基时，示例的基团包括但不限于，环丙基、环丁基、环戊基和环己基。“杂环烷基”是指具有3至12个环成员和1至4个N、O和S杂原子的饱和环体系。另外的杂原子也是可用的，包括但不限于，B、Al、Si和P。杂原子也可被氧化，例如但不限于，-S(O)-和-S(O)2-。杂环烷基可包括任意数目的环原子，如3至6、4至6、5至6、3至8、4至8、5至8、6至8、3至9、3至10、3至11、或3至12元环。杂环烷基中可包括任意数量的合适的杂原子，如1、2、3、或4、或1至2、1至3、1至4、2至3、2至4、或3至4个。杂环烷基可包括基团，如氮丙啶，氮杂环丁烷，吡咯烷，哌啶，氮杂环庚烷，杂环辛烷本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.具有以下结构的化合物，或其盐和同分异构体：

【技术特征摘要】
2013.11.25 US 61/908,333;2014.04.28 US 61/985,0351.具有以下结构的化合物，或其盐和同分异构体：其中R1为具有1至4个各自独立选自N、O或S杂原子的5至6元杂芳环，所述杂芳环任选地被1-4个各自独立地选自R1a的基团所取代；每个R1a可独立地选自：氢、C1-6烷基、卤素、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、N-氧化物、和C3-8环烷基；环J选自具有1至4个各自独立选自N、O或S杂原子的5至6元芳环或杂芳环；每个R2独立地选自氢、C1-6烷基、卤素、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基-C1-6烷氧基、-CN、-OH、-NR2aR2b、-C(O)R2a、-C(O)OR2a、-C(O)NR2aR2b、-SR2a、-S(O)R2a、-S(O)2R2a、C3-8环烷基、和具有1至3个各自独立选自N、O或S杂原子的C3-8杂环烷基；或者，相邻环原子上的两个R2基团组合形成具有1至3个各自独立选自N、O或S杂原子的5至6元杂环烷基环，其中所述的杂环烷基环任选被1至3个R2c基团所取代；R2a、R2b和R2c各自独立地选自：氢和C1-6烷基；每个R3a独立地为卤素；下标n为0至3的整数。2.如权利要求1所述的化合物，其中R1为具有1至4个各自独立选自N、O或S杂原子的5至6元杂芳环，所述杂芳环任选地被1-3个各自独立地选自R1a的基团所取代；每个R1a可独立地选自：氢、C1-6烷基、卤素、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、和C3-8环烷基；环J选自具有1至3个各自独立选自N、O或S杂原子的5至6元芳环或杂芳环；每个R2独立地选自：氢、C1-6烷基、卤素、C1-6卤代烷基、-CN、-NR2aR2b、C3-8环烷基，和具有1至3个各自独立选自N、O或S杂原子的C3-8杂环烷基；或者，相邻环原子上的两个R2基团组合形成具有1至3个各自独立选自N、O或S杂原子的5至6元杂环烷基环，其中所述的杂环烷基环任选被1至3个R2c基团所取代；R2a、R2b和R2c各自独立地选自：氢和C1-6烷基；每个R3a独立地为卤素；和下标n为0至3的整数。3.如权利要求1或2所述的化合物，其中，R1为具有1至3个各自独立选自N、O或S杂原子的5至6元杂芳环，所述杂芳环任选地被1-2个各自独立地选自R1a的基团所取代；每个R1a可独立地选自：氢、C1-6烷基、卤素、和C1-6卤代烷基；环J选自具有1至3个各自独立地选自N和S杂原子的5至6元芳环或杂芳环；每个R2独立地选自：氢、C1-6烷基、卤素、C1-6卤代烷基、和-CN；R3a为F；和下标n为0至1的整数。4.如权利要求1-3任一项所述的化合物，其中，R1为具有1至2个各自独立地选自N和S杂原子的5至6元杂芳环，所述杂芳环任选地被1-2个各自独立地选自R1a的基团所取代；每个R1a独立地选自：氢、C1-6烷基、和C1-6卤代烷基；环J选自：苯基、吡啶、吡唑、和三唑；每个R2独立地选自：氢、C1-6烷基、卤素、C1-6卤代烷基、和-CN；和R3a为F。5.如权利要求1-4任一项所述的化合物，其中，R1选自：吡啶和噻唑；环J选自：苯基、吡啶、吡唑、和三唑；每个R2独立地选自：氢、C1-6烷基、卤素、C1-6卤代烷基和-CN；和R3a为F。6.如权利要求1-5任一项所述的化合物，其中，R1选自：2-噻唑、4-噻唑、5-噻唑、2-吡啶、3-吡啶、和4-吡啶。7.如权利要求1-6任一项所述的化合物，其中，R1选自：2-噻唑、4-噻唑和2-吡啶。8.如权利要求1-5任一项所述的化合物，其中，R1为吡啶。9.如权利要求1-5任一项所述的化合物，其中，R1为噻唑。10.如权利要求1-9任一项所述的化合物，其中，R1a独立地选自：氢、C1-6烷基、和C1-6卤代烷基。11.如权利要求1-10任一项所述的化合物，其中，R1a独立地选自：氢、甲基、和三氟甲基。12.如权利要求1-11任一项所述的化合物，其中，环J选自：苯基、吡啶、吡唑、和三唑。13.如权利要求1-12任一项所述的化合物，其中，环J选自：苯基、2-吡啶、3-吡啶、4-吡啶、1-吡唑、3-吡唑、4-吡唑、5-吡唑、1,2,3-三唑-4-基、1,2,3-三唑-5-基、1,2,4-三唑3-基、和1,2,4-三唑-5-基。14.如权利要求1-13任一项所述的化合物，其中，R2独立地选自：氢、甲基、乙基,正丙基、异丙基、F、Cl、-CF3和-CN。15.如权利要求1-13任一项所述的化合物，具有如下结构：16.如权利要求1所述的化合物，所述化合物选自：((4aR,8aS)-1-(4-氟苯基)-6-((4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-八氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(吡啶-2-基)甲酮，((4aR,8aS)-6-((3,4-二氯苯基)磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-八氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(吡啶-2-基)甲酮，((4aR,8aS)-6-((3,4-二氟苯基)磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-八氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(吡啶-2-基)甲酮，((4aR,8aS)-1-(4-氟苯基)-6-((2-丙基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-八氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(吡啶-2-基)甲酮，((4aR,8aS)-1-(4-氟苯基)-6-((1-丙基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-八氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(吡啶-2-基)甲酮，((4aR,8aS)-1-(4-氟苯基)-6-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-八氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲酮，((4aR,8aS)-1-(4-氟苯基)-6-((1-丙基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-八氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲酮，((4aR,8aS)-1-(4-氟苯基)-6-((1-丙基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-八氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(噻唑-2-基)甲酮，((4aR,8aS)-1-(4-氟苯基)-6-((3-氟苯基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-八氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(吡啶-2-基)甲酮，((4aR,8aS)-1-(4-氟苯基)-6-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-八氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(吡啶-2-基)甲酮，((4aR,8aS)-1-(4-氟苯基)-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-八氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲酮，((4aR,8aS)-1-(4-氟苯基)-6-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-...

【专利技术属性】
技术研发人员：H·亨特，I·瓦尔特斯，B·古尔迪特，
申请(专利权)人：科赛普特治疗公司，
类型：发明
国别省市：美国,US