一种四步法合成2-溴-2-(2-氟-3-甲氧基苯基)乙酸乙酯的方法技术

本发明专利技术公开了一种四步法合成2‑溴‑2‑(2‑氟‑3‑甲氧基苯基)乙酸乙酯的方法，合成路线如下所示：

A Four-step Method for the Synthesis of Ethyl 2-Bromo-2-(2-Fluoro-3-Methoxyphenyl) Acetate

The invention discloses a four-step method for synthesizing ethyl 2 bromide (2 fluoro 3 methoxyphenyl) acetate. The synthetic route is as follows:

【技术实现步骤摘要】
一种四步法合成2-溴-2-(2-氟-3-甲氧基苯基)乙酸乙酯的方法
本专利技术涉及机合成和医药中间体
，具体的是一种四步法合成2-溴-2-(2-氟-3-甲氧基苯基)乙酸乙酯的方法的合成方法。
技术介绍
Eagolix临床上用于子宫疼痛的治疗，其结构如下所示：2-溴-2-(2-氟-3-甲氧基苯基)乙酸乙酯作为合成elagolix的关键中间体，工业化生产已经得到广泛应用。现有技术中，关于该化合物的合成，大都以如下所示的化合物为起始原料，经过多步反应制备得到2-溴-2-(2-氟-3-甲氧基苯基)乙酸乙酯，反应步骤不仅冗长，且操作流程繁杂，总体收率不高，工艺成本过高。同时，采用现有技术公开的工艺路线，制备上述2-溴-2-(2-氟-3-甲氧基苯基)乙酸乙酯，工业化生产的“三废”较高，因此，设计一种全新的合成2-溴-2-(2-氟-3-甲氧基苯基)乙酸乙酯的工艺路线，解决现有技术中的上述缺陷，能够显著提高elagolix原料药的产业化生产应用。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题在于：提供一种四步法合成2-溴-2-(2-氟-3-甲氧基苯基)乙酸乙酯的方法。本专利技术是通过以下技术方案解决上述技术问题的：一种四步法合成2-溴-2-(2-氟-3-甲氧基苯基)乙酸乙酯的方法，合成路线如下所示：上述四步法合成2-溴-2-(2-氟-3-甲氧基苯基)乙酸乙酯的方法包括以下步骤：S1、式Ⅵ化合物的制备：将0.5-1.5g，1.0equiv.的式II化合物以2-8mL的THF溶液溶解备用，以式II化合物计，将1.2-1.4equiv.的二异丙基胺基锂的THF溶液加入至反应器后，并冷却、降温至-85～-75℃，将式II化合物的THF溶液逐滴滴加到反应体系中，滴毕，反应液升温至-55～-45℃后，保温反应0.5-1.5h，保温反应过程中，往反应体系中通入环氧乙烷直至TLC检测反应完全；反应完全后，将反应液在乙酸乙酯和0.5-1.5N的盐酸水溶液中分配，分出有机相，有机相用盐水洗涤后再用硫酸钠干燥，最后浓缩溶剂至干，将残余物柱层析分离得到式Ⅵ化合物；S2、式Ⅶ化合物的制备：所述式Ⅶ化合物的制备方法包括方法A1，所述方法A1为：将0.5-1.5g，1.0equiv.的式VI化合物加入至反应器中，以5-15mL的乙腈溶液溶解，于常温下，以式VI化合物计，依次将1.5-2.5equiv.的高碘酸、0.025-0.075equiv.的氯铬酸吡啶盐溶液加入至反应器中，加入完毕，室温搅拌2.5-3.5h后，反应结束，反应结束后将反应液在水和乙酸乙酯中分配，分离有机相，依次用饱和亚硫酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤，洗涤完毕，溶剂浓缩后得到残余物，残余物经柱层析分离后得到式Ⅶ化合物；S3、式Ⅷ化合物的制备：称取0.5-1.5g，1.0equiv.的式Ⅶ化合物于反应器中，5-15mL的乙醇溶解后，以式Ⅶ化合物计，向反应液中加入1.2-1.5equiv.的无机酸，升温至回流，回流反应15-20h后，反应结束后，将反应液在水和乙酸乙酯中分配，分离有机相并浓缩溶剂至干，浓缩后的残余物经柱层析分离得到式Ⅷ化合物；S4、式Ⅰ化合物的制备：称取0.5-1.5g，1.0equiv.的式Ⅷ化合物于反应器中，5-15mL的四氯化碳溶解后，以式Ⅷ化合物计，依次往反应体系中加入1.2-1.4equiv.的溴化剂和0.1-0.15equiv.引发剂，升温回流4.5-5.5h后，反应液浓缩至干，浓缩得到的残余物，经柱层析分离后得到式Ⅰ化合物。优选地，所述步骤S1中将1.0g，1.0equiv.的式II化合物以5mL的THF溶液溶解备用，将1.2equiv.的二异丙基胺基锂的THF溶液加入至反应器后，并冷却、降温至-78℃后，将式II化合物的THF溶液逐滴滴加到反应体系中，滴毕，反应液升温至-50℃后，保温反应1h，保温反应过程中，往反应体系中通入环氧乙烷直至TLC检测反应完全，反应完全后，将反应液在乙酸乙酯和1N的盐酸水溶液中分配，分出有机相。优选地，所述方法A1中将1.0g，1.0equiv.的式VI化合物加入至反应器中，以10mL的乙腈溶液溶解，于常温下，依次将2equiv.的高碘酸、0.05equiv.的氯铬酸吡啶盐溶液加入至反应器中，加入完毕，室温搅拌3h反应结束。优选地，所述氯铬酸吡啶盐溶液的制备方法如下：将按照配比将氯铬酸吡啶盐采用1-4mL的乙腈溶解分散后即得氯铬酸吡啶盐溶液。优选地，所述氯铬酸吡啶盐溶液的制备方法如下：将按照配比将氯铬酸吡啶盐采用2mL的乙腈溶解分散后即得氯铬酸吡啶盐溶液。优选地，所述式Ⅶ化合物的制备方法还包括方法A2，所述方法A2为：称取0.5-1.5g，1.0equiv.的式VI化合物于反应器中，以5-15mL的叔丁醇溶解后，依次往反应液中加入0.025-0.075equiv.的钨酸钠二水合物以及0.025-0.075equiv.的四丁基硫酸氢铵，升温至回流后，将1.0-2.0equiv.，质量分数为30％的过氧化氢加入至反应体系中，继续回流反应0.5-1.5h后，反应结束，将反应液在水和乙酸乙酯中分配，分离有机相，依次用饱和亚硫酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤后，有机相浓缩至干后，将残余物柱层析分离得到式Ⅶ化合物。优选地，所述方法A2中称取1.0g，1.0equiv.的式VI化合物于反应器中，以10mL的叔丁醇溶解后，依次往反应液中加入0.05equiv.的钨酸钠二水合物以及0.05equiv.的四丁基硫酸氢铵，升温至回流后，将1.5equiv.，质量分数为30％的过氧化氢加入至反应体系中，继续回流反应1h后，反应结束。优选地，所述步骤S3中称取1.0g，1.0equiv.的式Ⅶ化合物于反应器中，10mL的乙醇溶解后，向反应液中加入1.0equiv.的无机酸，升温至回流，回流反应18h后，反应结束后，将反应液在水和乙酸乙酯中分配，分离有机相并浓缩溶剂至干，浓缩后的残余物经柱层析分离得到式Ⅷ化合物。优选地，所述无机酸选用浓盐酸或浓硫酸。优选地，所述步骤S4中称取1.0g，1.0equiv.的式Ⅷ化合物于反应器中，5-15mL的四氯化碳溶解后，依次往反应体系中加入1.2equiv.的溴化剂和0.1equiv.引发剂，升温回流5h；所述溴化剂为NBS，所述引发剂为过氧化苯甲酰。本专利技术相比现有技术具有以下优点：本专利技术公开一种如式Ⅰ所示的四步法合成2-溴-2-(2-氟-3-甲氧基苯基)乙酸乙酯的方法，相较与传统的合成路线，本专利技术公开的工艺路线，不仅在合成原料上廉价易得，且合成路线绿色环保，如避免使用甲磺酰氯，操作简便，具有工业化生产应用前景。具体实施方式下面对本专利技术的实施例作详细说明，本实施例在以本专利技术技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本专利技术的保护范围不限于下述的实施例。实施例1一种四步法合成2-溴-2-(2-氟-3-甲氧基苯基)乙酸乙酯的方法，合成路线如下所示：上述四步法合成2-溴-2-(2-氟-3-甲氧基苯基)乙酸乙酯的方法包括以下步骤：S1、式Ⅵ化合物的制备：将1.0g，1.0equiv.的式II化合物以5mL的THF溶液溶解备用，以式II化合物计，将1.2equiv.的二异丙基胺基锂的THF溶液加入至反应器本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种四步法合成2‑溴‑2‑(2‑氟‑3‑甲氧基苯基)乙酸乙酯的方法，其特征在于，合成路线如下所示：

【技术特征摘要】
1.一种四步法合成2-溴-2-(2-氟-3-甲氧基苯基)乙酸乙酯的方法，其特征在于，合成路线如下所示：2.根据权利要求1所述的四步法合成2-溴-2-(2-氟-3-甲氧基苯基)乙酸乙酯的方法，其特征在于，所述四步法合成2-溴-2-(2-氟-3-甲氧基苯基)乙酸乙酯的方法包括以下步骤：S1、式Ⅵ化合物的制备：将0.5-1.5g，1.0equiv.的式II化合物以2-8mL的THF溶液溶解备用，以式II化合物计，将1.2-1.4equiv.的二异丙基胺基锂的THF溶液加入至反应器后，并冷却、降温至-85～-75℃，将式II化合物的THF溶液逐滴滴加到反应体系中，滴毕，反应液升温至-55～-45℃后，保温反应0.5-1.5h，保温反应过程中，往反应体系中通入环氧乙烷直至TLC检测反应完全；反应完全后，将反应液在乙酸乙酯和0.5-1.5N的盐酸水溶液中分配，分出有机相，有机相用盐水洗涤后再用硫酸钠干燥，最后浓缩溶剂至干，将残余物柱层析分离得到式Ⅵ化合物；S2、式Ⅶ化合物的制备：所述式Ⅶ化合物的制备方法包括方法A1，所述方法A1为：将0.5-1.5g，1.0equiv.的式VI化合物加入至反应器中，以5-15mL的乙腈溶液溶解，于常温下，以式VI化合物计，依次将1.5-2.5equiv.的高碘酸、0.025-0.075equiv.的氯铬酸吡啶盐溶液加入至反应器中，加入完毕，室温搅拌2.5-3.5h后，反应结束，反应结束后将反应液在水和乙酸乙酯中分配，分离有机相，依次用饱和亚硫酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤，洗涤完毕，溶剂浓缩后得到残余物，残余物经柱层析分离后得到式Ⅶ化合物；S3、式Ⅷ化合物的制备：称取0.5-1.5g，1.0equiv.的式Ⅶ化合物于反应器中，5-15mL的乙醇溶解后，以式Ⅶ化合物计，向反应液中加入1.2-1.5equiv.的无机酸，升温至回流，回流反应15-20h后，反应结束后，将反应液在水和乙酸乙酯中分配，分离有机相并浓缩溶剂至干，浓缩后的残余物经柱层析分离得到式Ⅷ化合物；S4、式Ⅰ化合物的制备：称取0.5-1.5g，1.0equiv.的式Ⅷ化合物于反应器中，5-15mL的四氯化碳溶解后，以式Ⅷ化合物计，依次往反应体系中加入1.2-1.4equiv.的溴化剂和0.1-0.15equiv.引发剂，升温回流4.5-5.5h后，反应液浓缩至干，浓缩得到的残余物，经柱层析分离后得到式Ⅰ化合物。3.根据权利要求2所述的四步法合成2-溴-2-(2-氟-3-甲氧基苯基)乙酸乙酯的方法，其特征在于，所述步骤S1中将1.0g，1.0equiv.的式II化合物以5mL的THF溶液溶解备用，将1.2equiv.的二异丙基胺基锂的THF溶液加入至反应器后，并冷却、降温至-78℃后，将式II化合物的THF溶液逐滴滴加到反应体系中，滴毕，反应液升温至-50℃后，保温反应1h，保温反应过程中，往反应体系中通入环氧乙烷直至TLC检测反应完全，反应完全后，将反应液在乙酸乙酯和1N的盐酸水溶液中分配，...

【专利技术属性】
技术研发人员：胡志刚，许良志，何大荣，杜小鹏，钱祝进，何勇，
申请(专利权)人：安徽华胜医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：安徽,34