本发明专利技术涉及药物化学领域，公开了一种小分子蛋白激酶抑制剂注射液及其制备方法。该注射液含有药物活性组分、氯化钠和注射用水，所述药物活性组分为式(I)所示的1,4‑二胺萘衍生物及其医药学上可接受的盐、溶剂合物。所述小分子蛋白激酶抑制剂注射液可抑制小分子蛋白激酶，可用于治疗和/或预防哺乳动物中于表皮生长因子受体酪氨酸激酶相关疾病，还可用于治疗肿瘤疾病。
A Small Molecular Protein Kinase Inhibitor Injection and Its Preparation Method
The invention relates to the field of pharmaceutical chemistry, and discloses a small molecule protein kinase inhibitor injection and a preparation method thereof. The injection contains drug active components, sodium chloride and water for injection. The drug active components are 1,4 Diaminonaphthalene derivatives shown in formula (I) and pharmacologically acceptable salts and solvents. The small molecule protein kinase inhibitor injection can inhibit small molecule protein kinase, and can be used to treat and/or prevent epidermal growth factor receptor tyrosine kinase-related diseases in mammals, as well as to treat cancer diseases.
【技术实现步骤摘要】
一种小分子蛋白激酶抑制剂注射液及其制备方法
本专利技术涉及药物化学领域，具体涉及一种小分子蛋白激酶抑制剂注射液及其制备方法。
技术介绍
近年来的临床和基础医学研究结果证实，肿瘤的发生发展和转移依赖于新生血管的形成。肿瘤血管生成是肿瘤细胞、血管内皮细胞、血管细胞外基质等相互作用的结果。其中血管内皮生长因子VEFG(vascularendothelialgrowthfactor)的生物功能在血管生成中处于关键地位。大多数细胞生长因子受体含有酪氨酸激酶的肽链序列，许多肿瘤中可见不同酪氨酸激酶受体的过表达或激活。根据肽链序列的相似性及其结构上的特点，这些受体又被分成若干家族：1、表皮生长因子受体家族，包括EGFR、HER-2、HER-3、HER-4等，此类受体的高表达常见于上皮细胞肿瘤；2、胰岛素受体家族，包括胰岛素受体、胰岛素样生长因子受体(IGF-R)和胰岛素相关受体(IRR)等，在血癌中常见于此类受体的高表达；3、血小板衍生生长因子受体家族(PDGFR)，包括PDGFR-α、PDEFR-β、CSF-1R、c-Kit等，此类受体在脑肿瘤、血癌中常见高表达；4、成纤维细胞生长因子受体(FGFR)，包括FGFR-1、FGFR-2、FGFR-3、FGFR-4等，此类受体在血管生成方面其重要作用；5、血管内皮细胞生长因子受体(VEGFR)，包括VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3，是血管生成的重要正性调节因子。VEFG是主要作用于血管内皮细胞的生长因子，具有促进内皮细胞增殖、增加微血管通透性、诱导血管生成等多种功能。肿瘤的形成及发展大体可分为两个阶段，即肿瘤细胞的克隆性增殖阶段及继而的血管形成促进肿瘤持续生长的阶段。VEGF作用于自身已有的血管网内皮细胞，使其分化而形成新的血管。新血管不仅为肿瘤细胞的物质交换提供基础，亦可旁分泌一些细胞因子促进肿瘤细胞的增殖；同时由于新生血管的管壁结构缺乏完整性，内皮细胞之间连接松散，基底膜厚薄不一、断裂或缺损，肿瘤细胞易于进入血管腔而发生血行侵袭和转移。因而VEGF与肿瘤的生长和转移关系密切。VEGF可在健康人体的多数组织中检出，但表达量甚微，在许多肿瘤(尤其实体瘤)中则出现高表达，例如：肝癌、脑肿瘤、乳腺癌及肾癌组织中。由于实体瘤的生长和转移对新生血管的依赖性，因此VEGF是阻断实体瘤血管形成比较理想的靶部位。VEGFR是一种可扩散的血管内皮特异性有丝分裂素和血管生长因子受体，在生理性和病理性血管形成过程中起关键作用，能抑制内皮细胞凋亡。该家族包括VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3。目前普遍认为VEGF与VEGFR-2结合后引起VEGFR-2形成二聚体诱使酪氨酸激酶介导的磷酸化，并进一步激活相关下游信号转到通路。近几年，多种靶向于VEGFR的药物如Sunitinib、Sorafenib、Pazopanib等被批准用于各种肿瘤的治疗。尽管这些肿瘤血管生成抑制剂有着很大的优势，但是实际应用仍存在部分肿瘤对血管的新生依赖性不强、突变及肿瘤信号转导的代偿性导致的耐药、不良反应和毒性等问题。因此进一步开发选择性更强、活性更高且毒性更小的小分子蛋白激酶抑制剂任然非常必要。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种小分子蛋白激酶抑制剂注射液及其制备方法。本专利技术一方面提供了一种小分子蛋白激酶抑制剂注射液，该注射液含有药物活性组分、氯化钠和注射用水，所述药物活性组分为式(I)所示的1,4-二胺萘衍生物及其医药学上可接受的盐、溶剂合物，其中，L1和L2各自选自O、S和NH；n为0、1、2、3、4或5；R1选自氢、C1-C8烷基和C3-C7环烷基；R2选自氢、C1-C8烷基、被取代的C1-C8烷基、C3-C7环烷基、被取代的C3-C7环烷基、芳基、被取代的芳基、杂芳基和被取代的杂芳基；R3选自氢、C1-C8烷基和C3-C7环烷基；R4选自C3-C7杂环烷基、被取代的C3-C7杂环烷基、芳基、被取代的芳基、杂芳基和被取代的杂芳基。优选地，在式(I)中，R1为氢，R2选自芳基、被取代的芳基、杂芳基和被取代的杂芳基。优选地，在式(I)中，L为O，n为3，R3选自氢、甲基和乙基，R4选自吗啉、哌啶、吡咯烷和哌嗪。优选地，所述1,4-二胺萘衍生物的结构式为：优选地，所述药物活性组分的浓度为0.1-2mg/ml，更优选为0.2-0.8mg/ml。优选地，每100ml注射液中含有氯化钠0.3-2g。本专利技术还提供了一种制备上述小分子蛋白激酶抑制剂注射液的方法，该方法包括以下步骤：(1)配液：将所述药物活性组分、氯化钠和注射用水搅拌至完全溶解；(2)除菌过滤：用除菌过滤器对步骤(1)配制的药液进行精滤；(3)灌封：将除菌过滤后的药液按标示量灌封于无色低硼硅安瓿中；(4)灭菌：采用110-130℃湿热蒸汽灭菌10-20min。优选地，所述除菌过滤器为0.45um聚四氟乙烯滤芯、0.22um聚四氟乙烯滤芯、0.22um聚四氟乙烯滤芯依次串联的除菌过滤器。本专利技术所述的注射液中所包含的1,4-二胺萘衍生物及其医药学上可接受的盐、溶剂合物可用作小分子蛋白激酶抑制剂，可用于治疗和/或预防哺乳动物中于表皮生长因子受体酪氨酸激酶相关疾病，还可用于治疗肿瘤疾病。具体实施方式以下对本专利技术的具体实施方式进行详细说明。应当理解的是，此处所描述的具体实施方式仅用于说明和解释本专利技术，并不用于限制本专利技术。在本文中所披露的范围的端点和任何值都不限于该精确的范围或值，这些范围或值应当理解为包含接近这些范围或值的值。对于数值范围来说，各个范围的端点值之间、各个范围的端点值和单独的点值之间，以及单独的点值之间可以彼此组合而得到一个或多个新的数值范围，这些数值范围应被视为在本文中具体公开。本专利技术所述的小分子蛋白激酶抑制剂注射液含有药物活性组分、氯化钠和注射用水，其中，所述药物活性组分为式(I)所示的1,4-二胺萘衍生物及其医药学上可接受的盐、溶剂合物，其中，L1和L2各自选自O、S和NH，优选为O；n为0、1、2、3、4或5；R1选自氢、C1-C8烷基和C3-C7环烷基；R2选自氢、C1-C8烷基、被取代的C1-C8烷基(如卤代烷基)、C3-C7环烷基、被取代的C3-C7环烷基(如卤代环烷基)、芳基、被取代的芳基(如卤代芳基)、杂芳基和被取代的杂芳基(如卤代杂芳基)；R3选自氢、C1-C8烷基和C3-C7环烷基；R4选自C3-C7杂环烷基、被取代的C3-C7杂环烷基(如卤代杂环烷基)、芳基、被取代的芳基(如卤代芳基)、杂芳基和被取代的杂芳基(如卤代杂芳基)。在一种优选的实施方式中，在式(I)中，R1为氢，R2选自芳基、被取代的芳基、杂芳基和被取代的杂芳基。在另一种优选的实施方式中，在式(I)中，L为O，n为3，R3选自氢、甲基和乙基，R4选自吗啉、哌啶、吡咯烷和哌嗪。在具体的实施方式中，所述1,4-二胺萘衍生物的结构式为：式(I)所示的1,4-二胺萘衍生物的制备方法可以包括以下步骤：(a)使式(1)所示的化合物进行脱烷基反应，得到式(2)所示的化合物；(b)使式(2)所示的化合物进行亲核取代反应，得到式(3)所示的化合物；(c)在过氧化氢叔丁醇和氢氧化钾的存在下，在式(3)所示的化合物中引入羟基，得到式(4)所示的化合物；(d)使本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种小分子蛋白激酶抑制剂注射液，该注射液含有药物活性组分、氯化钠和注射用水，其特征在于，所述药物活性组分为式(I)所示的1,4‑二胺萘衍生物及其医药学上可接受的盐、溶剂合物，
【技术特征摘要】
1.一种小分子蛋白激酶抑制剂注射液，该注射液含有药物活性组分、氯化钠和注射用水，其特征在于，所述药物活性组分为式(I)所示的1,4-二胺萘衍生物及其医药学上可接受的盐、溶剂合物，其中，L1和L2各自选自O、S和NH；n为0、1、2、3、4或5；R1选自氢、C1-C8烷基和C3-C7环烷基；R2选自氢、C1-C8烷基、被取代的C1-C8烷基、C3-C7环烷基、被取代的C3-C7环烷基、芳基、被取代的芳基、杂芳基和被取代的杂芳基；R3选自氢、C1-C8烷基和C3-C7环烷基；R4选自C3-C7杂环烷基、被取代的C3-C7杂环烷基、芳基、被取代的芳基、杂芳基和被取代的杂芳基。2.根据权利要求1所述的注射液，其特征在于，在式(I)中，R1为氢，R2选自芳基、被取代的芳基、杂芳基和被取代的杂芳基。3.根据权利要求1所述的注射液，其特征在于，在式(I)中，L为O，n为3，R3选自氢、甲基和乙基，R4选自吗啉、哌啶、吡咯烷和哌嗪。4.根据权利要求1所述的注射液...
【专利技术属性】
技术研发人员：廖年生，胡贤德，郭家阳，
申请(专利权)人：江西润泽药业有限公司，
类型：发明
国别省市：江西,36
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