一种基于吡嗪[2,3-g]喹喔啉类有机光敏剂及其制备方法与光动力应用技术

本发明专利技术提供的光敏剂包括基于吡嗪[2,3‑g]喹喔啉结构单元的化合物，该类光敏剂具有分子内电子给体和电子受体的结构特点，在400‑700nm波长范围内具有较强的吸收峰和高的单线态氧量子产率，显示出良好的光动力活性；另外，该光敏剂包括的化合物结构简单、稳定、可修饰性强、性能可调，且易于制备、纯化和批量合成，在制备用于灭活肿瘤细胞的光动力药物方面具有良好的应用前景。

A pyrazine [2,3-g] quinoxaline organic photosensitizer and its preparation method and photodynamic application

The photosensitizers provided by the invention include compounds based on pyrazine [2,3_g] quinoxaline structural units, which have the structural characteristics of intramolecular electron donors and electron acceptors, have strong absorption peaks and high singlet oxygen quantum yield in the wavelength range of 400 to 700 nm, and show good photodynamic activity; in addition, the compounds included in the photosensitizer are simple and stable. It is easy to prepare, purify and synthesize in batches. It has good application prospects in the preparation of photodynamic drugs for inactivating tumor cells.

【技术实现步骤摘要】
一种基于吡嗪[2,3-g]喹喔啉类有机光敏剂及其制备方法与光动力应用
本专利技术涉及光动力治疗领域。更具体地，涉及一种基于吡嗪[2,3-g]喹喔啉类有机光敏剂及其制备方法和在光动力方面的应用。
技术介绍
光动力疗法是一种新兴的治疗方法，自上世纪70年代问世至今，已成功应用于临床肿瘤的治疗，成为继手术、放疗、化疗之后的第四种肿瘤治疗方案。其基本治疗原理是：以特定波长的光照射聚集在系统或局部病灶部位的光敏剂后，光敏剂吸光后被激发生成激发单线态分子，并迅速产生一系列光物理过程，其中一部分经系间窜越生成激发三线态分子。激发三线态光敏剂的寿命较长，可与底物分子或氧分子发生电子转移或能量传递，生成单线态氧、超氧负离子自由基和(或)羟基自由基等化学性质非常活泼的物种，迅速氧化蛋白质、核酸、酶等多种生物大分子及其组成成份，损伤破坏细胞和组织并最终在“原位”实现对靶组织的选择性杀伤。由于活性氧物种极高的氧化性使其没有特异性的靶目标，因而肿瘤细胞或微生物对光动力疗法不易产生耐受性。与传统的手术、放疗和化疗治疗手段相比，光动力疗法由于具有副作用小、无耐药性、对周围正常组织损伤小等优点，引起了科学家和临床医生广泛而深入的研究兴趣。近年来，在各国科研人员的努力下，涌现出了一大批优秀的科研成果，极大地促进了光动力疗法的发展，为进一步推进其临床普及打下坚实基础。一般来说，光动力治疗有三个基本要素组成：光敏剂、光源和氧气，其中光敏剂是最核心的要素。目前，缺乏价廉高效的光敏剂是光动力治疗技术发展与推广的最大瓶颈。在近几十年的研究中，包括卟啉、酞菁、吩噻嗪、BODIPY等基础结构单元在内的多种光敏剂均被尝试。尽管有诸多效果上佳的光敏剂陆续被筛选出来，但是其结构往往复杂、难以实现规模化合成，难以满足后期和临床实验的开展。因此，继续探索和筛选兼具高光动力活性和高选择性，同时合成方法简单，价格相对低廉的新型光敏剂，具有非常重要的理论和现实意义。
技术实现思路
本专利技术的第一个目的在于提供一种基于吡嗪[2,3-g]喹喔啉类有机光敏剂，该光敏剂包括基于吡嗪[2,3-g]喹喔啉结构单元的化合物，该化合物结构简单、稳定、可修饰性强、性能可调、易于制备，且在光照下具有非常高的单线态氧量子产率。本专利技术的第二个目的在于提供上述光敏剂的制备方法。本专利技术的第三个目的在于提供上述光敏剂在制备灭活肿瘤细胞的光动力药物方面的应用。为达到第一个专利技术目的，本专利技术采用如下技术方案：一种基于吡嗪[2,3-g]喹喔啉类有机光敏剂，所述光敏剂包括具有如下通式PQ-B或PQ-T结构的化合物：R1、R2各自独立的表示或R3、R4、R5、R6各自独立的表示或其中，A、A1、A2各自独立表示C1-C8烷基或C1-C8烷氧基；表示取代基与主体结构的连接键。需要说明的是，A、A1、A2各自独立表示C1-C8烷基或C1-C8烷氧基，其中C1-C8烷基包括直链烷基和带支链的烷基，C1-C8烷氧基包括直链烷氧基或带支链烷氧基，因此，R3、R4、R5、R6表示的基团具有电子给体的性质。在本专利技术中，R1、R2表示的基团可以是相同的也可以是不同的，R3、R4、R5、R6表示的基团可以是相同的也可以是不同的。本专利技术提供的通式PQ-B或PQ-T结构的化合物是基于吡嗪[2,3-g]喹喔啉结构单元的，该结构单元是一类具有氮杂三环平面特点的π共轭结构单元，不饱和氮原子的存在使该喹喔啉结构具有缺电子的电子受体特性；另外，该结构单元的平面共轭结构有利于拓展吸收光谱，通过与不同的电子给体连接，可实现对其吸收光谱和单线/三线激发态能级分布的调节。在本专利技术中，R3、R4、R5、R6代表的不同电子给体基团，与喹喔啉结构一起构筑了具有分子内电荷转移性能的结构明确、性能可调的高效光敏剂，其在400-700nm波长范围内既具有较强的吸收峰，又具有很高的单线态氧量子产率，在光动力治疗领域显示出良好的应用前景。当然，在具体的应用过程中，本领域技术人员亦可根据亲水性等方面的需求，有选择的设计R3、R4、R5、R6的结构，这也都在本专利技术的保护范围之内。优选地，所述A、A1、A2各自独立的表示甲基、乙基或三-六乙二醇单甲醚。本专利技术第二个方面提供了上述光敏剂的制备方法。在本专利技术中，通式Pn-1化合物或通式Pn-2化合物皆表示通式Pn化合物中的一种。当通式Pn-1化合物与通式Pn-2化合物中的基团不同时，则两者代表不同的化合物；当通式Pn-1化合物与通式Pn-2化合物中的基团相同时，则两者代表同一种的化合物。通式PQ-B结构的化合物的合成包括如下步骤：1)在有机溶剂中加入无水三氯化铝条件下，通式P1化合物与草酰氯反应得到通式P2中间产物：上述通式P1化合物可以通过商业购买获得。在具体操作时，可先将通式P1化合物和无水三氯化铝按照摩尔比2:2～10加入有机溶剂中，然后在冰浴搅拌下缓慢的加入与通式P1化合物摩尔比为1～1.5:2的草酰氯，在-10～50℃条件下发生傅-克酰基化反应1～48h；然后，冰浴条件下调节溶液PH至8～10，萃取、浓缩、层析纯化得通式P2中间产物；当反应物通式P1化合物中的基团团为R3和R4时，反应可得到通式P2-1中间产物，本领域技术人员可以理解的是，当反应物通式P1化合物中的基团为R5和R6时，反应可得到通式P2-2中间产物；2)在有机溶液中，N2条件下，通式P2中间产物与通式P3化合物反应得到通式PQ-B化合物：具体为：将步骤1)制备得到的通式P2中间产物和通式P3化合物按照摩尔比为2～3:1加入有机溶剂中，在60～130℃条件下反应24～48h；冷却、去除溶剂、调节溶液PH至8～10，萃取、浓缩、硅胶柱分离得通式PQ-B化合物。优选地，步骤1)中，所述有机溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷或三氯甲烷中的一种或几种；步骤2)中，所述溶剂为无水乙酸或丙酸。优选地，所述pH调节是通过加入碱性溶液实现的，所述碱性溶液为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢锂、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾或碳酸氢钾中的一种或几种；所述碱性溶液的浓度为0.01～3molL-1。通式PQ-T结构的化合物合成包括如下步骤：1)在有机溶液中加入无水三氯化铝条件下，通式P4化合物与草酰氯反应得到通式P5中间产物：在具体操作时，可先将通式P4化合物和无水三氯化铝按照摩尔比2:2～10加入有机溶剂中，然后在冰浴搅拌下缓慢的加入与通式P4化合物摩尔比为1～1.5:2的草酰氯，在-10～50℃条件下发生傅-克酰基化反应1～48h；然后，冰浴条件下调节溶液PH至8～10，萃取、浓缩、层析纯化得通式P5中间产物；当反应物通式P4化合物中的基团为R3和R4时，反应可得到通式P5-1中间产物，本领域技术人员可以理解的是，当反应物通式P4化合物中的基团为R5和R6时，反应可得到通式P5-2中间产物；2)在有机溶液中，N2条件下，通式P5中间产物与通式P3化合物反应得到通式PQ-T化合物：具体为：将步骤1)制备得到的通式P5中间产物和通式P3化合物按照摩尔比为2～3:1加入有机溶剂中，在60～130℃条件下反应24～48h；冷却、去除溶剂、调节溶液PH至8～10，萃取、浓缩、硅胶柱分离得通式PQ-B化合物。优选地，步骤1)中，所述有机溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷或三氯甲烷中的一种或几种；本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种基于吡嗪[2,3‑g]喹喔啉类有机光敏剂，其特征在于，所述光敏剂包括具有如下通式PQ‑B或PQ‑T结构的化合物：

【技术特征摘要】
1.一种基于吡嗪[2,3-g]喹喔啉类有机光敏剂，其特征在于，所述光敏剂包括具有如下通式PQ-B或PQ-T结构的化合物：R1、R2各自独立的表示R3、R4、R5、R6各自独立的表示其中，A、A1、A2各自独立表示C1-C8烷基或C1-C8烷氧基；表示取代基与主体结构的连接键。2.根据权利要求1所述的光敏剂，其特征在于，A、A1、A2各自独立的表示甲基、乙基或三-六乙二醇单甲醚。3.如权利要求1所述的光敏剂的制备方法，其特征在于，所述具有通式PQ-B结构的化合物合成包括如下步骤：1)在有机溶液中加入无水三氯化铝条件下，通式P1化合物与草酰氯反应得到通式P2中间产物：2)在有机溶液中，N2条件下，通式P2中间产物与通式P3化合物反应得到通式PQ-B化合物：。4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中，通式P1化合物、无水三氯化铝、草酰氯的摩尔比为2:2～10:1～1.5；步骤2)中，通式P2中间产物和通式P3化合物的摩尔比为2～3:1；优选地，步骤1)中，所述有机溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷或三氯甲烷中的一种或几种；步骤2)中，所述溶剂为无水乙酸或丙酸。5.如权利要求1所述的光敏剂的制备方法，其特征在于，所述具有通式PQ-T结构的化合物合成包括如下步骤：1)在有机溶液中加入无水三氯化铝条件下，通式P4化合物与草酰氯反应得到通式P5中间产物：2)在有机溶液中，N2条件下，通式P5中间产物与通式P3化合物反应得到通式PQ-T化合物：。6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中，通式P4化合物、无水三氯化铝、草酰氯的摩尔比为2:2～10:1～1.5；步骤2)中，通式P5中间产物和通式P3化合物...

【专利技术属性】
技术研发人员：张立鹏，李献强，赵榆霞，
申请(专利权)人：中国科学院理化技术研究所，
类型：发明
国别省市：北京,11