一种手性β羟基酸酯类化合物的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种手性β羟基酸酯类化合物的合成方法，其特征在于，所述方法包含下列步骤：以醛类化合物与丙二酸单烷基酯为原料，在有机溶剂中，金属与手性配体为催化剂的条件下直接充分反应，反应结束后反应液经分离纯化得到所述的高立体选择性的β羟基酸酯类化合物。其有益效果主要体现在：1，操作简单；2，能快速构建高立体选择性的β羟基酸酯骨架结构分子；3，反应收率高，立体选择性好。故本发明专利技术具有较高的基础研究意义、工业生产价值和社会经济效益。

A Synthesis Method of Chiral Beta Hydroxylic Esters

The invention discloses a synthesis method of chiral beta hydroxyl esters, which is characterized by the following steps: taking aldehydes and monoalkyl malonate as raw materials, reacting fully and directly in organic solvents with metal and chiral ligands as catalysts, and separating and purifying the reaction solution after reaction to obtain the high stereoselectivity beta hydroxyl group. Esters. Its beneficial effects are as follows: 1. Simple operation; 2. Rapid construction of highly stereoselective beta hydroxyl ester skeleton molecules; 3. High yield and good stereoselectivity. Therefore, the invention has high basic research significance, industrial production value and social and economic benefits.

【技术实现步骤摘要】
一种手性β羟基酸酯类化合物的合成方法
本专利技术涉及有机化学领域，特别是指一种手性β羟基酸酯类化合物及其通过脱羧aldol加成的合成方法。
技术介绍
手性β羟基酸酯及其衍生物广泛存在于众多天然产物和药物分子中，是有机合成中以及药物开发工程中的重要中间体。手性β羟基酸酯是合成手性β羟基酸、β-氨基酸、青霉素、生物信息素等的重要前体。手性β-羟基取代羧酸酯是众多天然产物(胡桃霉素A、芦荟酸等)的主体估价以及诸多药物分子尤其是抗抑郁和多动症的精神类药物(氟西汀、度洛西汀、阿托西汀)的重要合成中间体，并且可以直接快速高效的合成手性药物分子Phenylpropanoid，因此，开发绿色高效的合成手性β-取代羧酸酯及其衍生物的合成策略具有重要意义。从现有的报道来看，构建重要的有机合成中间体与众多药物活性分子的核心骨架的手性β-羟基取代的羧酸酯类化合物利用不对称MukaiyamaAldol反应和β-酮羧酸酯通过不对称氢化还原来实现。但是，由于对该类反应认识的局限，存在底物需提前构建、产物结构官能团兼容性受限、反应条件不温和等缺陷。在此基础上，设计开发新的底物结构，实现一类结构新颖的手性β羟基酸酯类化合物的合成具有重要的的理论研究意义和实际应用价值。此外，现有的报道具有诸多局限，构建高立体选择性的手性β羟基酸酯类化合物以及含多官能团的手性β羟基酸酯类化合物的报道极少。基于此，为了进一步了解脱羧加成反应的性质，拓展该反应类型和应用，为手性β羟基酸酯骨架结构分子开发设计新的合成途径，对于药物分子的开发设计以及基础方法学研究都具有重要的推动作用。
技术实现思路
本专利技术实施例所要解决的技术问题在于，提供一种手性β羟基酸酯的合成方法。该方法操作简单、工艺合理、低毒性、反应条件温和、反应收率高、产品质量好、具有高立体选择性的手性β羟基酸酯类化合物合成方法。为实现上述目的，本专利技术的技术方案是该方法包括：以醛类化合物与丙二酸单烷基酯为原料，在有机溶剂中，以金属化合物、有机酸盐以及手性配体为催化剂，进行脱羧aldol加成反应，反应完毕后经过分离纯化得到的手性β羟基酸酯类化合物，该手性β羟基酸酯类化合物的结构式为：所述醛类化合物的结构式为：R1-CHO所述丙二酸单烷基酯的结构式为所述的R1选自下列之一：烷基、带氟、氯、溴、硝基、烷基、烷氧基等取代的苯基或其它类芳基；所述的R1优选为对硝基苯基；所述的R2选自下列之一：甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、叔丁基；所述的R2优选为烷基；所用的有机溶剂为不与反应物和产物发生反应的有机溶剂。进一步设置是所述的有机溶剂选自下列一种或者任意几种的组合：二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙腈、甲苯、甲醇、氯仿。进一步设置是所用有机溶剂的质量是原料的1-200倍，优选为20-50倍。进一步设置是所述的醛类化合物与丙二酸单烷基酯的摩尔投料比为1:1-5，优选为1：2。进一步设置是所述的催化剂中金属化合物选自下列一种或者任意几种的组合：三氟甲磺酸铜、硫酸铜、醋酸铜、醋酸钯、氟化亚铁、醋酸银、四水合醋酸镍、乙酰丙酮镍、氟化镍、六水合氯化镍、硫酸镍、高氯酸镍、双三苯基膦氯化镍。进一步设置是所述的催化剂体系中手性配体选自下列一种或者任意几种的组合优选为为手性配体L5。进一步设置是所述的催化剂体系中盐选自下列一种或者任意几种的组合；所述的催化剂体系中金属与盐的摩尔比为1：1-3。进一步设置是所述的催化剂与醛类化合物比例为1wt％-20wt％，优选为10wt％，所述的催化剂体系中金属与手性配体的摩尔比为1：1-1.5，优选为1：1.1。本专利技术中，反应温度为0-60℃，优选为20-30℃，反应时间一般在3-72小时，优选为40-60小时。本专利技术所述的分离纯化采用的是柱层析分离纯化法。反应结束后所得反应液蒸出溶剂，经湿法上样进行柱层析分离纯化干燥即得目标产物β羟基酸酯类化合物。进一步，淋洗液为石油醚与乙酸乙酯混合物，石油醚与乙酸乙酯比例为20：1-2：1，优选为10：1-5：1。优选实施例中，本专利技术是首次利用六水合氯化镍、邻硝基苯甲酸钾和噁唑啉骨架的手性配体L5催化普通醛与丙二酸单烷基酯发生脱羧aldol加成反应，合成手性β羟基酸酯类化合物。其有益效果主要体现在：1，操作简单；2，成本低廉；3，反应收率高；4，具有高立体选择性。故本专利技术具有较高的基础研究价值和社会经济效益。附图说明为了更清楚地说明本专利技术实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本专利技术的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动性的前提下，根据这些附图获得其他的附图仍属于本专利技术的范畴。图1本专利技术实施例中反应产物结构式图。具体实施方式为使本专利技术的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合附图对本专利技术作进一步地详细描述。优选实施例本专利技术具体推荐所述的手性β羟基酸酯类化合物的化学合成方法按照如下步骤进行：室温条件下，将金属催化剂与有机酸盐加入反应釜中，用溶剂A充分溶解后，充分搅拌30-60分钟，再向反应釜中加入手性配体充分搅拌30-60分钟，然后加入普通醛与丙二酸单烷基酯，在20-30℃的条件下，搅拌使其反应40-72小时，实时监测反应进程，反应完毕后分离纯化，干燥后即得到所述的手性β羟基酸酯类目标化合物。实施例1R1为对硝基苯基的醛，R2为甲基的丙二酸单甲酯与催化剂的物质的量比为1.0：2.0：0.1投料，即底物对硝基苯甲醛302mg(2mmol)、丙二酸单甲酯472mg(4mmol)、四水合醋酸镍49.6mg(0.2mmol)、手性配体L172.6mg(0.22mmol)；有机溶剂为四氢呋喃6.0g，其总用量为底物对硝基苯甲醛的20倍。室温条件下，将金属催化剂与手性配体L1加入反应釜中，用四氢呋喃充分溶解后，充分搅拌30-60分钟，再向反应釜中加入对硝基苯甲醛与丙二酸单甲酯，在30℃的条件下，搅拌使其反应72小时后结束。反应完毕后分离纯化，干燥后得到白色固体，即为所述的手性β羟基酸酯类目标化合物1a101.3mg，收率45％，对映选择性过量为2％ee，纯度为99.0％具体结构为：数据表征：DaicelChiralpakAS,hexane/iso-propanol＝90/10,flowrate1.0mL/min,25℃:tR(major)＝17.1min,tR(minor)＝21.3min.1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.20(d,J＝8.7Hz,2H),7.57(d,J＝8.6Hz,2H),5.29-5.20(m,1H),3.76(d,J＝5Hz,2H),3.74(s,3H),2.83-2.69(m,2H).13CNMR(126MHz,CDCl3)δ172.27,149.77,147.29,126.52,123.76,69.36,52.10,42.82.实施例2底物对硝基苯甲醛302mg(2mmol)、丙二酸单甲酯472mg(4mmol)、四水合醋酸镍49.6mg(0.2mmol)、手性配体L373.5mg(0.22mmol)；有机溶剂为四氢呋喃6.0g，其总用量为底物对硝基苯甲醛的20倍。室温条件下，将金属催化剂与手性配体L3加入反应釜中，用四氢呋喃充本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种手性β羟基酸酯类化合物的合成方法，其特征在于该方法包括：以醛类化合物与丙二酸单烷基酯为原料，在有机溶剂中，以金属化合物、有机酸盐以及手性配体为催化剂，进行脱羧aldol加成反应，反应完毕后经过分离纯化得到的手性β羟基酸酯类化合物，该手性β羟基酸酯类化合物的结构式为：

【技术特征摘要】
1.一种手性β羟基酸酯类化合物的合成方法，其特征在于该方法包括：以醛类化合物与丙二酸单烷基酯为原料，在有机溶剂中，以金属化合物、有机酸盐以及手性配体为催化剂，进行脱羧aldol加成反应，反应完毕后经过分离纯化得到的手性β羟基酸酯类化合物，该手性β羟基酸酯类化合物的结构式为：所述醛类化合物的结构式为：R1-CHO所述丙二酸单烷基酯的结构式为所述的R1选自下列之一：烷基、带氟、氯、溴、硝基、烷基、烷氧基等取代的苯基或其它类芳基；所述的R2选自下列之一：甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、叔丁基；所用的有机溶剂为不与反应物和产物发生反应的有机溶剂。2.根据权利要求1所述的手性β羟基酸酯类化合物的合成方法，其特征在于：所述的有机溶剂选自下列一种或者任意几种的组合：二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙腈、甲苯、甲醇、氯仿。3.根据权利要求1所述的手性β羟基酸酯类化合物的合成方法，其特征在于：所用有机溶剂的质量是原料的1-200倍。4.根据权利要求1所述的手性β羟基酸酯类化合物的合成方法，其特征在于：所述的醛类化合物与丙二酸单烷基酯的摩尔投料比为1:1-5。5.根据权利要求1所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：蒋俊，刘洪鑫，王娜，李娟，
申请(专利权)人：温州大学，
类型：发明
国别省市：浙江,33