一种二氧化碳法合成2-溴-2-（2-氟-3-甲氧基苯基）乙酸乙酯的方法技术

本发明专利技术公开了一种二氧化碳法合成2‑溴‑2‑(2‑氟‑3‑甲氧基苯基)乙酸乙酯的方法，合成路线如下所示：

A method for synthesis of ethyl 2-bromo-2-(2-fluoro-3-methoxyphenyl) acetate by carbon dioxide method

The invention discloses a method for synthesizing ethyl 2 bromo 2 (2 fluoro 3 methoxyphenyl) acetate by carbon dioxide method. The synthetic route is as follows:

【技术实现步骤摘要】
一种二氧化碳法合成2-溴-2-(2-氟-3-甲氧基苯基)乙酸乙酯的方法
本专利技术涉及机合成和医药中间体
，具体是一种二氧化碳法合成2-溴-2-(2-氟-3-甲氧基苯基)乙酸乙酯的方法的合成方法。
技术介绍
Eagolix作为治疗因子宫内膜异位症导致的疼痛药物，已经通过美国FDA认证，其结构如下：2-溴-2-(2-氟-3-甲氧基苯基)乙酸乙酯作为合成elagolix的关键中间体，其结构如式Ⅰ所示：现有技术中关于该化合物的合成，大都以邻氟甲氧基苯为起始原料，通过在氟原子的邻位上锂化、加成、还原、甲磺酰化、溴代等多步反应，得到最终产物2-溴-2-(2-氟-3-甲氧基苯基)乙酸乙酯，其合成路线如下：但是，合成工艺路线产生的工业化“三废”较高，具体是固体废料、液体废料以及气体废料，同时，该合成路线的工艺成本也高。工艺成本也高，具体表现在锂化反应中，需要往反应体系中(邻氟甲氧基苯为反应物)加入乙醛酸乙酯，在氟原子的邻位上引入羰基侧链。二氧化碳，具有广泛的来源，现有有机合成研究表明，二氧化碳在有机强碱条件下，能够与苯环上未取代的碳原子进行反应，在苯环上引入羧基侧链。该合成方法，不仅工艺路线环保，且工艺成本低。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题在于：提供一种二氧化碳法合成2-溴-2-(2-氟-3-甲氧基苯基)乙酸乙酯的方法。本专利技术是通过以下技术方案解决上述技术问题的：一种二氧化碳法合成2-溴-2-(2-氟-3-甲氧基苯基)乙酸乙酯的方法，合成路线如下所示：上述二氧化碳法合成2-溴-2-(2-氟-3-甲氧基苯基)乙酸乙酯的方法包括以下步骤：S1、式Ⅵ化合物的制备：将0.5-1.5g，1.0equiv.的式II化合物以2-8mL的THF溶液溶解备用；以式II化合物计，将1.2-1.4equiv.的二异丙基胺基锂的THF溶液加入至反应器后，冷却、降温至-85～-75℃，将式II化合物的THF溶液逐滴滴加到反应体系中，滴毕，反应液升温至-55～-45℃后，保温反应0.5-1.5h，保温反应过程中往反应体系中通入二氧化碳直至TLC检测反应完全；反应完全后，将反应液在乙酸乙酯和0.5-1.5N的盐酸水溶液中分配，分出有机相，有机相用盐水洗涤后再用硫酸钠干燥，最后浓缩溶剂至干，将残余物经柱层析分离得到式Ⅵ化合物；S2、式Ⅶ化合物的制备：所述式Ⅶ化合物的制备包括方法A，所述方法A为：将0.5-1.5g，1.0equiv.的式VI化合物加入至反应器中，以1-3mL的氯仿溶液溶解，反应体系中加入1-3mL亚硫酰氯，升温至回流，回流反应3.5-4.5h后，减压浓缩溶剂至干，将残余物以5-15mL的THF溶解，加入1.2-1.4equiv.的三乙胺，反应体系于冰浴条件下，以式VI化合物计，加入1.2-1.4equiv.TMSCH2N3溶液，冰浴搅拌48-72h后，反应结束；反应结束后，将反应液加入乙酸乙酯萃取，萃取过程中，依次用0.5-1.5N的盐酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤有机相，洗涤完毕，无水硫酸钠干燥有机相后，浓缩溶剂得到残余物；将残余物以15-25mL的无水乙醇溶解于反应器中，加入苯甲酸银的三乙胺溶液，反应体系于室温搅拌18-20h后，浓缩至干，将残余物经柱层析分离后，得到式VII化合物；S3、式Ⅰ化合物的制备：称取0.5-1.5g，1.0equiv.的式Ⅶ化合物于反应器中，5-15mL的四氯化碳溶解，以式Ⅶ化合物计，依次往反应体系中加入1.2-1.4equiv.的溴化剂和0.1-0.15equiv.引发剂，升温回流4.5-5.5h后，反应液浓缩至干，浓缩得到的残余物，经柱层析分离后得到式Ⅰ化合物。优选地，所述步骤S1中将1.0g，1.0equiv.的式II化合物以2mL的THF溶液溶解备用；将1.2equiv.的二异丙基胺基锂的THF溶液加入至反应器后，冷却、降温至-78℃，将式II化合物的THF溶液逐滴滴加到反应体系中，滴毕，反应液升温至-50℃后，保温反应1h，保温反应过程中往反应体系中通入二氧化碳直至TLC检测反应完全；反应完全后，将反应液在乙酸乙酯和1N的盐酸水溶液中分配，分出有机相，有机相用盐水洗涤后再用硫酸钠干燥，最后浓缩溶剂至干，将残余物经柱层析分离得到式Ⅵ化合物。优选地，所述式Ⅶ化合物的制备还包括方法B，所述方法B为：称取0.5-1.5g，1.0equiv.的式VI化合物加入至反应器中，以1-3mL的二氯甲烷溶液溶解，反应体系中加入1-3mL亚硫酰氯，升温至回流，回流反应18-20h后，减压浓缩溶剂至干，将残余物以5-15mL的THF溶解，反应体系于冰浴条件下，加入1.2-1.4equiv.重氮甲烷溶液，冰浴搅拌22-26h后，反应结束；反应结束后，反应液浓缩至干，将残余物以15-25mL的无水乙醇溶解于反应器中，加入苯甲酸银的三乙胺溶液，升温至55-65℃，保温反应1.5-2.5h后，反应液浓缩至干，将残余物经柱层析分离后，得到式VII化合物。优选地，所述式Ⅶ化合物的制备还包括方法B，所述方法B为：称取1g，1.0equiv.的式VI化合物加入至反应器中，以2mL的二氯甲烷溶液溶解，反应体系中加入2mL亚硫酰氯，升温至回流，回流反应18h后，减压浓缩溶剂至干，将残余物以10mL的THF溶解，反应体系于冰浴条件下，加入1.2equiv.重氮甲烷溶液，冰浴搅拌24h后，反应结束；反应结束后，反应液浓缩至干，将残余物以20mL的无水乙醇溶解于反应器中，加入0.1equiv.的苯甲酸银的三乙胺溶液，升温至60℃，保温反应2h后，反应液浓缩至干，将残余物经柱层析分离后，得到式VII化合物。优选地，苯甲酸银的三乙胺溶液的制备方法如下：以式VI化合物计，称取0.1equiv.的苯甲酸银溶解于1mL的三乙胺，即得苯甲酸银的三乙胺溶液。优选地，所述方法A为：将1.0g，1.0equiv.的式VI化合物加入至反应器中，以2mL的氯仿溶液溶解，反应体系中加入2mL亚硫酰氯，升温至回流，回流反应4h后，减压浓缩溶剂至干，将残余物以10mL的THF溶解，加入1.2equiv.的三乙胺，反应体系于冰浴条件下，加入1.2equiv.TMSCH2N3溶液，冰浴搅拌48h后，反应结束；反应结束后，将反应液加入乙酸乙酯萃取，萃取过程中，依次用1N的盐酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤有机相，洗涤完毕，无水硫酸钠干燥有机相后，浓缩溶剂得到残余物；将残余物以20mL的无水乙醇溶解于反应器中，加入苯甲酸银的三乙胺溶液，反应体系于室温搅拌18h后，浓缩至干，将残余物经柱层析分离后，得到式VII化合物。优选地，所述步骤S3中称取1.0g，1.0equiv.的式Ⅶ化合物于反应器中，10mL的四氯化碳溶解，依次往反应体系中加入1.2equiv.的溴化剂和0.1equiv.引发剂，升温回流4h后，反应液浓缩至干，浓缩得到的残余物，经柱层析分离后得到式Ⅰ化合物。优选地，所述溴化剂为NBS，所述引发剂为过氧化苯甲酰。本专利技术相比现有技术具有以下优点：本专利技术公开一种如式Ⅰ所示的二氧化碳法合成2-溴-2-(2-氟-3-甲氧基苯基)乙酸乙酯的方法，相较与传统的合成路线，本专利技术公开的工艺路线，不仅在合成原料上廉价易得，且合成路线绿色本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种二氧化碳法合成2‑溴‑2‑(2‑氟‑3‑甲氧基苯基)乙酸乙酯的方法，其特征在于，合成路线如下所示：

【技术特征摘要】
1.一种二氧化碳法合成2-溴-2-(2-氟-3-甲氧基苯基)乙酸乙酯的方法，其特征在于，合成路线如下所示：2.根据权利要求1所述的二氧化碳法合成2-溴-2-(2-氟-3-甲氧基苯基)乙酸乙酯的方法，其特征在于，包括以下步骤：S1、式Ⅵ化合物的制备：将0.5-1.5g，1.0equiv.的式II化合物以2-8mL的THF溶液溶解备用；以式Ⅵ化合物计，将1.2-1.4equiv.的二异丙基胺基锂的THF溶液加入至反应器后，冷却、降温至-85～-75℃，将式II化合物的THF溶液逐滴滴加到反应体系中，滴毕，反应液升温至-55～-45℃后，保温反应0.5-1.5h，保温反应过程中往反应体系中通入二氧化碳直至TLC检测反应完全；反应完全后，将反应液在乙酸乙酯和0.5-1.5N的盐酸水溶液中分配，分出有机相，有机相用盐水洗涤后再用硫酸钠干燥，最后浓缩溶剂至干，将残余物经柱层析分离得到式Ⅵ化合物；S2、式Ⅶ化合物的制备：所述式Ⅶ化合物的制备包括方法A，所述方法A为：将0.5-1.5g，1.0equiv.的式VI化合物加入至反应器中，以1-3mL的氯仿溶液溶解，反应体系中加入1-3mL亚硫酰氯，升温至回流，回流反应3.5-4.5h后，减压浓缩溶剂至干，将残余物以5-15mL的THF溶解，以式Ⅶ化合物计，加入1.2-1.4equiv.的三乙胺，反应体系于冰浴条件下，加入1.2-1.4equiv.TMSCH2N3溶液，冰浴搅拌48-72h后，反应结束；反应结束后，将反应液加入乙酸乙酯萃取，萃取过程中，依次用0.5-1.5N的盐酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤有机相，洗涤完毕，无水硫酸钠干燥有机相后，浓缩溶剂得到残余物；将残余物以15-25mL的无水乙醇溶解于反应器中，加入苯甲酸银的三乙胺溶液，反应体系于室温搅拌18-20h后，浓缩至干，将残余物经柱层析分离后，得到式VII化合物；S3、式Ⅰ化合物的制备：称取0.5-1.5g，1.0equiv.的式Ⅶ化合物于反应器中，5-15mL的四氯化碳溶解，依次往反应体系中，以式Ⅶ化合物计，加入1.2-1.4equiv.的溴化剂和0.1-0.15equiv.引发剂，升温回流4.5-5.5h后，反应液浓缩至干，浓缩得到的残余物，经柱层析分离后得到式Ⅰ化合物。3.根据权利要求2所述的二氧化碳法合成2-溴-2-(2-氟-3-甲氧基苯基)乙酸乙酯的方法，其特征在于，所述步骤S1中将1.0g，1.0equiv.的式II化合物以2mL的THF溶液溶解备用；将1.2equiv.的二异丙基胺基锂的THF溶液加入至反应器后，冷却、降温至-78℃，将式II化合物的THF溶液逐滴滴加到反应体系中，滴毕，反应液升温至-50℃后，保温反应1h，保温反应过程中往反应体系中通入二氧化碳直至TLC检测反应完全；反应完全后，将反应液在乙酸乙酯和1N的盐酸水溶液中分配，分出有机相，有机相用盐水洗涤后再用硫酸钠干燥，最后浓缩溶剂至干，将残余物经柱层析分离得到式Ⅵ化合物。4.根据权利要求2所述的二氧化碳法合成2-溴-2-(2-氟-3-甲氧基苯基)乙酸乙酯的方法，其特征在于，所述式Ⅶ化合物的制备还包括方法B，所述方法B为：称...

【专利技术属性】
技术研发人员：胡志刚，许良志，何大荣，杜小鹏，钱祝进，何勇，
申请(专利权)人：安徽华胜医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：安徽,34