一种反式-薄荷基-2,8-二烯-1-醇的合成工艺制造技术

本发明专利技术属于反式‑薄荷基‑2,8‑二烯‑1‑醇的制备技术领域，具体涉及一种反式‑薄荷基‑2,8‑二烯‑1‑醇的合成工艺。该合成工艺包括如下步骤：(1)以柠檬烯为原料，以脂肪酶催化氧化制得1,2‑环氧柠檬烯；(2)所述1,2‑环氧柠檬烯在硼氢化钠和二苯基二硒存在下开环形成柠檬烯硒化物；(3)所述柠檬烯硒化物在氧化剂作用下形成硒氧化物然后发生消除反应制得反式‑薄荷基‑2,8‑二烯‑1‑醇。本发明专利技术通过高手性选择性的脂肪酶催化法先制得1,2‑环氧柠檬烯，无需复杂的纯化工艺即提高了反应中间体的纯度，进而提高了最终产品反式‑薄荷基‑2,8‑二烯‑1‑醇的手性纯度。

A synthetic process of trans-menthol-2,8-diene-1-ol

The invention belongs to the technical field of preparing trans menthol 2,8 diene 1 alcohol, and specifically relates to a synthetic process of trans menthol 2,8 diene 1 alcohol. The synthesis process includes the following steps: (1) 1,2 epoxy limonene is prepared from limonene by lipase catalytic oxidation; (2) the 1,2 epoxy limonene is opened in the presence of sodium borohydride and diphenyldiselenium to form limonene selenide; (3) the selenide of limonene forms selenium oxide under the action of oxidant and then eliminates the reaction to produce trans menthol 2,8 bis. Enenes 1 alcohols. The 1,2_epoxy limonene is prepared by a highly chiral selective lipase catalytic method. The purity of the reaction intermediate is improved without complex purification process, and the chiral purity of the final product trans_menthol_2,8_diene_1_alcohol is improved.

【技术实现步骤摘要】
一种反式-薄荷基-2,8-二烯-1-醇的合成工艺
本专利技术属于反式-薄荷基-2,8-二烯-1-醇的制备
，具体涉及一种反式-薄荷基-2,8-二烯-1-醇的合成工艺。
技术介绍
大麻二酚(简称CBD)是药用植物大麻中的主要化学成分，提取自雌性大麻植株，是大麻中的非成瘾性成分，具有抗痉挛、抗焦虑、抗炎、止痛等药理作用。CBD不仅可以帮助控制GABA神经递质的消耗量，抑制大脑兴奋，降低癫痫发作，还可以帮助提高其他抗癫痫药物的疗效。甚至可以有效地消除四氢大麻酚(THC)对人体产生的致幻作用，被称为“反毒品化合物”(anti-marijuanacompound)。临床研究表明，大麻二酚对治疗Lennox-Gastaut综合征和Dravet综合征疗效明显，2018年6月25日，美国FDA宣布正式批准GWPharmaceuticals的Epidiolex(cannabidiol)口服液上市，治疗两类罕见而严重的癫痫——Dravet综合征与Lennox-Gastaut综合征。这是首款获美国FDA批准上市的含纯化大麻提取物的新药，也是首款获批治疗Dravet综合征的药物。大麻二酚的合成路线为：从上述合成路线出发能发现，大麻二酚的手性中心要么来源于手性中间体反式-薄荷基-2,8-二烯-1-醇，要么由其手性诱导而来。可以说反式-薄荷基-2,8-二烯-1-醇的手性纯度决定了大麻二酚的ee％和de％。反式-薄荷基-2,8-二烯-1-醇的手性纯度重要性不言而喻。纵观反式-薄荷基-2,8-二烯-1-醇的合成路线会发现，所有反式-薄荷基-2,8-二烯-1-醇的合成过程，都需经过1,2-环氧柠檬烯。为了获得高手性纯度的反式-薄荷基-2,8-二烯-1-醇，需要高纯度的反式1,2-环氧柠檬烯或需要经过对顺，反1,2-环氧柠檬烯具有高选择性的反应。柠檬烯环氧化可产生较多环氧产物，可能氧化产物多：目前选择性环氧化的研究报道很多，但主要集中在位置选择性(1,2位置和8,9位置选择)。也有少量文献涉及构型选择性。如Farge发现用空气氧化，可得1,2-环氧柠檬烯,其构型选择性为75％左右。如用过氧酸氧化，则顺、反各占一半。Fringuelli研究了间氯过氧苯甲酸(MCPBA)在水相中环氧化柠檬烯的情况，如在溶剂水中加入碳酸氢钠(pH＝8.3)，两种反应物等当量反应，得到1,2-环氧柠檬烯中顺反比为1:1。Pierre用叔丁基过氧化氢对柠檬烯进行环氧化，并添加少量催化剂V2O5，反应获得的1,2-环氧柠檬烯中顺反比约为1:1。Franklin运用结构为的氧化剂氧化柠檬烯，结果发现构型选择性随R分子量或结构不同有明显变化。R为甲基、仲丁基或五氟代苯基时，构型选择性分别为68/32，74/26和59/41。从上述报道文献可以看出，各方法获得1,2-环氧柠檬烯构型选择性普遍不高。顺，反1,2-环氧柠檬烯选择性开环进而合成反式-薄荷基-2,8-二烯-1-醇的文献报道相对较少。Leffingwell和Kergomard利用顺式1,2-环氧柠檬烯比反式容易水解的特性，对顺、反1,2-环氧柠檬烯进行了分离。但由于水解速度对产物结构影响较弱，水解后仍需要通过常压分馏法才能将顺反结构达到一定的分离。一方面，蒸馏时温度要达到200℃，分馏时需要控制一定分馏比；另一方面该方法获得的反式1,2-环氧柠檬烯纯度并不是很高，只有75-80％，收率仅达到20-25％。Rodney等人则利用顺式1,2-环氧柠檬烯对应的硒氧化物稳定性比反式对应硒氧化物差的特性，从为顺、反＝1:1的1,2-环氧柠檬烯出发，获得反式-薄荷基-2,8-二烯-1-醇。但由于对应的顺、反硒氧化物的稳定性不是本质上的区别，后期难以通过大规模的工业化纯化方法(仅能通过柱纯化法)彻底除去顺式-薄荷基-2,8-二烯-1-醇。众所周知，生物催化具有较好的手性选择性。但对于柠檬烯这种具有双烯烃结构的化合物，利用生物催化制备高位置(1,2位)选择性和顺反选择性环氧化柠檬烯的研究尚未见报道，更未见利用生物催化反应制得高纯度1,2-环氧柠檬烯，进而合成高纯度反式-薄荷基-2,8-二烯-1-醇的文献报告。
技术实现思路
为了解决现有技术中的上述问题，本申请的专利技术目的在于提供一种反应选择性高、产物纯度高的反式-薄荷基-2,8-二烯-1-醇的合成工艺。为了实现上述专利技术目的，本专利技术采用如下技术方案：一种反式-薄荷基-2,8-二烯-1-醇的合成工艺，其包括如下步骤：(1)以柠檬烯为原料，以脂肪酶催化氧化制得1,2-环氧柠檬烯；(2)所述1,2-环氧柠檬烯在硼氢化钠和二苯基二硒存在下开环形成如式Ⅲ所示的柠檬烯硒化物；(3)如式Ⅲ所示的柠檬烯硒化物在氧化剂作用下形成如式Ⅳ所示的柠檬烯硒氧化物然后发生消除反应制得反式-薄荷基-2,8-二烯-1-醇。所述脂肪酶为固定化脂肪酶或非固定化脂肪酶；优选地，所述固定化脂肪酶为Candidaantarctica脂肪酶、PseudomonasSP.脂肪酶或洛维信公司的Novozyme435；所述非固定化脂肪酶为Humicolasp.脂肪酶。进一步优选地，所述脂肪酶为非固定化脂肪酶Humicolasp.脂肪酶。优选地，所述脂肪酶与柠檬烯的质量比为0.01:1-0.5:1；进一步优选为0.04:1-0.2:1；更进一步优选为0.04:1-0.08:1；优选地，步骤(1)的催化氧化反应过程中还加入C8-C16的脂肪酸，所述C8-C16的脂肪酸为肉豆蔻酸、癸酸、月桂酸或棕榈酸；进一步优选为肉豆蔻酸。更进一步优选地，所述柠檬烯与肉豆蔻酸的质量比为3:1-20:1；作为优选实施方式，所述柠檬烯与肉豆蔻酸的质量比为5:1-10:1；如5:1、5.9:1或7:1。优选地，步骤(1)以脂肪酶催化氧化时加入双氧水，所述双氧水与柠檬烯的体积质量比为0.8:1L/Kg-1.4:1L/Kg。进一步优选地，所述加入双氧水的速度控制在0.06L/h-0.11L/h。在脂肪酶催化氧化时需控制双氧水的加入速度；速度过快，会影响脂肪酶的选择性及耐受性，进而影响步骤(1)环氧化反应的手性选择性、产物纯度及收率；速度过慢，则会影响步骤(1)环氧化反应的收率。优选地，步骤(1)以脂肪酶催化氧化的反应温度为20-40℃，进一步优选为23-27℃。优选地，步骤(1)以脂肪酶催化氧化的反应时间为12-20小时，进一步优选为16-20小时。所述脂肪酶催化氧化过程包括两个阶段：(一)双氧水加入过程；(二)继续反应过程；所述阶段(一)的反应时间大于阶段(二)。优选地，步骤(2)中所述二苯基二硒与1，2-环氧柠檬烯的质量比为0.8:1-3:1；进一步优选为1:1-1.5:1。优选地，步骤(2)中所述硼氢化钠与1，2-环氧柠檬烯的质量比为0.05:1-1:1；进一步优选为0.1:1-0.5:1。优选地，步骤(3)所述的氧化剂为双氧水，双氧水浓度为30％，所述双氧水与式Ⅲ所示的柠檬烯硒化物的体积质量比为0.1:1L/Kg-1:1L/Kg；进一步优选为0.15:1L/Kg-0.5:1L/Kg；更进一步优选为0.2:1L/Kg-0.4:1L/Kg。本专利技术提供的反式-薄荷基-2,8-二烯-1-醇的合成路线如下：与现有技术相比，本专利技术提供的反式-薄荷基-2,本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种反式‑薄荷基‑2,8‑二烯‑1‑醇的合成工艺，其包括如下步骤：(1)以柠檬烯为原料，以脂肪酶催化氧化制得1,2‑环氧柠檬烯；(2)所述1,2‑环氧柠檬烯在硼氢化钠和二苯基二硒存在下开环形成如式Ⅲ所示的柠檬烯硒化物；

【技术特征摘要】
1.一种反式-薄荷基-2,8-二烯-1-醇的合成工艺，其包括如下步骤：(1)以柠檬烯为原料，以脂肪酶催化氧化制得1,2-环氧柠檬烯；(2)所述1,2-环氧柠檬烯在硼氢化钠和二苯基二硒存在下开环形成如式Ⅲ所示的柠檬烯硒化物；(3)如式Ⅲ所示的柠檬烯硒化物在氧化剂作用下形成如式Ⅳ所示的柠檬烯硒氧化物然后发生消除反应制得反式-薄荷基-2,8-二烯-1-醇。2.根据权利要求1所述的合成工艺，所述脂肪酶为Humicolasp.脂肪酶。3.根据权利要求2所述的合成工艺，所述脂肪酶与柠檬烯的质量比为0.01:1-0.5:1。4.根据权利要求1所述的合成工艺，步骤(1)的催化氧化反应过程中还加入C8-C16的脂肪酸，所述C8-C16的脂肪酸为肉豆蔻酸、癸酸、月桂酸或棕榈酸。5.根据权利要求4所述的合成工艺，所述C8-...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈剑戈，李斌峰，张喜通，
申请(专利权)人：江苏暨明医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32