吡啶并氮杂卓衍生物、其药物组合物及应用制造技术

本发明专利技术公开了一种吡啶并氮杂卓衍生物、其药物组合物及应用。本发明专利技术的吡啶并氮杂卓衍生物(I)、其异构体、前药、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐具有如下结构。本发明专利技术的吡啶并氮杂卓衍生物对TLR家族以及相关的信号通路具有良好的调节作用，尤其对TLR8有很好的调节作用，可以有效治疗、缓解和/或预防与TLR家族以及TLR相关的信号通路介导的各种疾病，特别是可以有效治疗、缓解和/或预防TLR8介导的各种疾病，例如癌症、自身免疫类疾病、感染、炎症、移植排斥、移植物抗宿主病等。

Pyridiazerazole derivatives, their pharmaceutical compositions and Applications

The invention discloses a pyridazido derivative, a pharmaceutical composition and application thereof. The pyridazido derivatives (I), their isomers, prodrugs, stable isotope derivatives or pharmaceutically acceptable salts of the present invention have the following structures. The pyridazerazole derivatives of the present invention have good regulatory effects on TLR family and related signaling pathways, especially on TLR8, and can effectively treat, alleviate and/or prevent various diseases mediated by TLR family and TLR related signaling pathways, in particular, can effectively treat, alleviate and/or prevent various diseases mediated by TLR8, such as cancer, self-regulation. Autoimmune diseases, infections, inflammation, transplant rejection, graft-versus-host disease, etc.

【技术实现步骤摘要】
吡啶并氮杂卓衍生物、其药物组合物及应用
本专利技术涉及一种吡啶并氮杂卓衍生物、其药物组合物及应用。
技术介绍
Toll样受体家族(TLRs)是识别病原相关分子模式重要蛋白家族，可以感应并启动固有免疫应答并促进适应性免疫应答的发展。TLRs主要表达于免疫细胞，如髓样树突状细胞(mDC)、浆样树突状细胞(pDC)、单核细胞及B细胞(KawaiandAkira,2010)及肺。在人体中，超过10个TLRs被认为具有显著的功能。TLR1/2/4/5及6位于细胞膜中，主要功能是识别来自于细菌及真菌的细胞外大分子配体。相反，TLR3/7/8/9位于细胞内的内涵体膜中，主要功能是识别来自病原体细胞内的外源性核酸类。尽管多数TLRs通过特定的信号通路(主要是通过MyD88依赖型通路)来发挥作用，不同的TLRs可以协调不同的下游分子。特定TLRs的加入导致不同细胞群体的激活(Schreibelt,etal,2010)及不同模式细胞因子与其它炎性介质的产生(Ghosh,etal,2006)，从而引起不同的免疫应答。例如，与配体结合后，TLR8形成二聚体并发生构象变化导致衔接蛋白MyD88的参与，MyD88招募白介素1受体相关激酶，导致下游信号通路的激活，包括分裂素相关蛋白激酶及转录因子NF-κB。位于内涵体的TLRs，主要是TLR7/8/9已被认为是抗癌免疫疗法极具吸引力的新靶点(Kanzler,etal,2007；Kreig2008；Smits,etal,2008；Hennessy,etal,2010；Kaczanowska,etal,2013；Beesu,etal,2016)。如TLR7活化pDCs对病毒性感染产生应答，诱导高水平的干扰素α，并诱导主要细胞对内源性病毒抗原的适应性T细胞应答(Liu,etal,2009)。与TLR7/9相比，TLR8在不同亚型的免疫细胞中的表达更广泛。调节性T细胞(Treg)具有强有力的免疫应答抑制能力，是有效的癌症免疫治疗的主要障碍。TLR8信号通路被证明是逆转Treg细胞抑制功能导致强烈肿瘤抑制所必要且充分的条件。TLR8选择性激动剂有效的激活多种免疫细胞，包括mDCs及单核细胞(Gorden,etal,2005)，可促进针对癌症细胞的适应性免疫应答的产生(Krug,etal,2003；Schnurr,etal,2005)。激活的mDCs吞噬凋亡及死亡的肿瘤细胞，接着，与pDCs相比，更有效的向CD8+CTLs交叉呈递肿瘤相关抗原(Berard,etal,2000；Dalgaard,etal,2005)。此外，mDCs激活，导致TNFα及白介素12(IL-12)的释放可刺激T细胞及NK细胞的活化。NK细胞的激活是抗体介导的细胞毒性(ADCC)的主要机制。因而，通过ADCC加强对肿瘤细胞的杀伤可能为TLR8选择性抑制剂呈现出重要的治疗机遇(Lu,etal,2011)。一些单克隆抗体疗法被广泛用于癌症患者的治疗，如利妥昔单抗及曲妥单抗，它们可通过ADCC起到治疗作用(Ferris,etal,2010)。事实上，在mAb治疗方法中加入TLR8激动剂可增强ADCC从而增加mAb治疗的疗效(Ferris,etal,2015)。此外，最近的研究还表明TLR8激动剂可直接起到抗肿瘤的作用，而不依赖于它的免疫调节功能(Ignatz-Hoover,etal,2015)。因此，TLR8激动剂不仅可作为单药治疗而起作用，还可通过增强宿主免疫应答提高多种化疗及靶向抗癌药物的疗效。在识别病原微生物核酸的TLRs家族成员中，TLR7和TLR8具有很高同源性，可以识别一些人工合成的具有抗病毒作用的小分子，例如Imidazoquinolines咪唑喹啉类小分子化合物(TLR7和TLR8的配体)。在由HSV感染的天竺鼠生殖器疱疹模型中对Imidazoquinolines进行研究，发现该化合物对体外病毒复制效果较小，但在体内有较强的效果，表明该类化合物促进免疫细胞生成前炎因子及调节细胞因子，导致抗病毒反应(IntImmunopharmacol2002；2:443-451)。更重要的是TLR7和TLR8可以识别病毒ssRNA。研究证明，ssRNA病毒是TLR7和TLR8的天然配体，例如I型人类免疫缺陷病毒(HIV)、流感病毒、仙台病毒、登革热病毒、新城疫病毒(NDV)、水泡性口炎病毒(VSV)及丙型肝炎病毒(HCV)等。TLR8能识别抗病毒化合物、ssRNA病毒、人工合成的寡核苷酸等，通过MyD88依赖信号通路诱导Th1、抑制Th2细胞因子分泌和Tregs增殖，介导抗病毒免疫，发挥抗感染、抗过敏效应。TLR8蛋白的X-射线晶型结构及与其相关的TLR家族成员已被深入研究，这将进一步促进基于结构的药物设计及优化。因此，目前TLR8是一个极具吸引力的治疗靶点。尽管已经有了较多关于TLRs的研究，但对于进一步扩展其运用及优势仍具有巨大的机遇。本专利技术所描述的化合物及应用将有助于TLR8激动剂的发展，满足临床上未满足的需求。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题在于，提供了一种新型吡啶并氮杂卓衍生物、其药物组合物及应用。本专利技术的吡啶并氮杂卓衍生物对TLR8具有良好调节作用，可以有效治疗、缓解和/或预防由于免疫抑制所引起的各种相关疾病，例如癌症、自身免疫类疾病、感染、炎症、移植排斥、移植物抗宿主病等。本专利技术提供了一种如式(I)所示化合物、其异构体、前药、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐；其中，X为N或CR4；Y为N或CR4；并且，X和Y不同时为CR4；L为连接键、C2-6亚烯基、C2-6亚炔基、或-(CH2)m-；R为苯环、5-6元杂芳环、或并环基团，所述R为未取代或者选择性地被如下一个或多个R5取代在任意位置：氢、卤素、烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、Cy1、-L1-Cy1、-CN、-NO2、-SRd、-ORd、-OC(O)Rd、-OC(O)ORd、-OC(O)NRdRe、-C(O)ORd、-C(O)Rd、-C(O)NRdRe、-C(O)NRdS(O)2Re、-C(＝NH)Re、-C(＝NH)NRdRe、-NRdRe、-NRdC(O)Re、-N(Rd)C(O)ORe、-N(Rd)C(O)NRdRe、-NRdS(O)2Re、-NRdC(＝NH)Re、-NRdC(＝NH)NRdRe、-S(O)1-2Re、-S(O)2NRdRe和-NRdS(O)2NRdRe；其中所述烷基、烯基或炔基为未取代或者选择性地被如下一个或多个取代基取代在任意位置：-CN、-NO2、-SRd、-ORd、-OC(O)Rd、-OC(O)ORd、-OC(O)NRdRe、-C(O)ORd、-C(O)Rd、-C(O)NRdRe、-C(O)NRdS(O)2Re、-NRdRe、-NRdC(O)Re、-N(Rd)C(O)ORe、-N(Rd)C(O)NRdRe、-NRdC(＝NH)Re、-NRdC(＝NH)NRdRe、-NRdS(O)2Re、-NRdS(O)2NRdRe、-N(Rd)C(O)N(Rd)S(O)2Re、-S(O)1-2Re、-S(O)2NRdRe、-S(O)(＝NCN)Re、-S(O)(＝NRd)Re、-S(O)(＝NSO2Rd)Re、-S(O)本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种如式(I)所示化合物、其异构体、前药、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐；

【技术特征摘要】
1.一种如式(I)所示化合物、其异构体、前药、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐；其中，X为N或CR4；Y为N或CR4；并且，X和Y不同时为CR4；L为连接键、C2-6亚烯基、C2-6亚炔基、或-(CH2)m-；R为苯环、5-6元杂芳环、或并环基团，所述R为未取代或者选择性地被如下一个或多个R5取代在任意位置：氢、卤素、烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、Cy1、-L1-Cy1、-CN、-NO2、-SRd、-ORd、-OC(O)Rd、-OC(O)ORd、-OC(O)NRdRe、-C(O)ORd、-C(O)Rd、-C(O)NRdRe、-C(O)NRdS(O)2Re、-C(＝NH)Re、-C(＝NH)NRdRe、-NRdRe、-NRdC(O)Re、-N(Rd)C(O)ORe、-N(Rd)C(O)NRdRe、-NRdS(O)2Re、-NRdC(＝NH)Re、-NRdC(＝NH)NRdRe、-S(O)1-2Re、-S(O)2NRdRe和-NRdS(O)2NRdRe；其中所述烷基、烯基或炔基为未取代或者选择性地被如下一个或多个取代基取代在任意位置：-CN、-NO2、-SRd、-ORd、-OC(O)Rd、-OC(O)ORd、-OC(O)NRdRe、-C(O)ORd、-C(O)Rd、-C(O)NRdRe、-C(O)NRdS(O)2Re、-NRdRe、-NRdC(O)Re、-N(Rd)C(O)ORe、-N(Rd)C(O)NRdRe、-NRdC(＝NH)Re、-NRdC(＝NH)NRdRe、-NRdS(O)2Re、-NRdS(O)2NRdRe、-N(Rd)C(O)N(Rd)S(O)2Re、-S(O)1-2Re、-S(O)2NRdRe、-S(O)(＝NCN)Re、-S(O)(＝NRd)Re、-S(O)(＝NSO2Rd)Re、-S(O)2N(Rd)C(O)NRdRe、-P(O)(ORd)2、-OP(O)(ORd)2、-S(O)2N(Rd)C(O)Re、和-B(ORd)2；L1为连接键、C2-6亚烯基、C2-6亚炔基、或-(CRaRb)n-；Cy1为环烷基、杂环烷基、芳基或者杂芳基；所述Cy1为未取代或者选择性地被如下一个或多个基团取代在任意位置：卤素、烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基烷基、氨基烷基、烯基、炔基、-CN、-NO2、-SRd、-ORd、-OC(O)Rd、-OC(O)ORd、-OC(O)NRdRe、-C(O)ORd、-C(O)Rd、-C(O)NRdRe、-NRdRe、-NRdC(O)Re、-N(Rd)C(O)ORe、-N(Rd)C(O)NRdRe、-NRdS(O)2Re、-NRdC(＝NH)Re、-NRdC(＝NH)NRdRe、-S(O)1-2Re、-S(O)2NRdRe和-NRdS(O)2NRdRe；R1和R2分别独立地选自氢或C1-6烷基；或者，R1和R2与它们共同连接的N原子一起形成3-8元的杂环烷基；所述杂环烷基还可以进一步含有1～3个选自N、O、S的杂原子；R3和R4分别独立地选自氢、氘、卤素、氨基、氰基、硝基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、或羟基C1-6烷基；Ra和Rb分别独立地选自氢、氘、卤素或C1-6烷基；或者，Ra和Rb与它们共同连接的C原子一起形成C3-8环烷基或3-8元杂环烷基；每个Rd和每个Re分别独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基、C3-8环烷基C1-6烷基、3-8元杂环烷基C1-6烷基、苯基C1-6烷基、5-6元杂芳基C1-6烷基；所述Rd或Re为未取代或者选择性地被1-3个选自卤素、羟基、氨基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基中的一种或多种取代基取代在任意位置；或者，Rd和Re与它们共同连接的N原子一起形成3-8元的杂环烷基；所述杂环烷基还可以进一步含有1-3个选自N、O、S的杂原子；所述杂环烷基为未取代或者进一步被1～3个选自卤素、氨基、羟基、羧基、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-3烷基、氨基C1-3烷基、-ORd1、-OC(O)Rd1、-OC(O)ORd1、-OC(O)NRd1Re1、-C(O)ORd1、-C(O)Rd1、-C(O)NRd1Re1、-NRd1Re1、-NRd1C(O)Re1、-N(Rd1)C(O)ORe1、-N(Rd1)C(O)NRd1Re1、-NRd1S(O)2Re1、-NRd1C(＝NH)Re1、-NRd2C(＝NH)NRd1Re1、-NRd1S(O)2NRd1Re1、-S(O)1-2Rd1和-S(O)2NRd1Re1中的一种或多种取代基取代在任意位置；Rd1和Re1分别独立地选自氢或C1-6烷基；m或n分别独立地为1～...

【专利技术属性】
技术研发人员：高大新，杨和平，陈寿军，高亚樵，王龙生，
申请(专利权)人：上海迪诺医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：上海,31