一种新型抗PD-L1化合物、其应用及含其的组合物制造技术

本发明专利技术公开了一种新型抗PD‑L1化合物、其应用及含其的组合物。本发明专利技术提供了一种如式I所示的取代联芳类化合物、其药学上可接受的盐、其水合物、其溶剂化物、其代谢产物、其立体异构体、其互变异构体或其前药。

A New Anti-PD-L1 Compound, Its Application and Compounds Containing It

The invention discloses a novel anti-PD L1 compound, its application and composition containing it. The present invention provides a substituted biaromatic compound as shown in formula I, its pharmaceutically acceptable salt, its hydrate, its solvate, its metabolite, its stereoisomer, its tautomer or its precursor.

【技术实现步骤摘要】
一种新型抗PD-L1化合物、其应用及含其的组合物
本专利技术属于生物医药领域，涉及一种新型抗PD-L1化合物、其应用及含其的组合物。
技术介绍
PD-1/PD-L1信号通路是当下癌症治疗和研究领域最热门的话题之一。近两年获批上市的免疫疗法新药，如默沙东的Keytruda和百时美施贵宝的Opdivo都瞄准了这一信号通路，使用单抗结合PD-1受体来阻止信号传递，从而激活机体自身的免疫系统对肿瘤展开攻击。这两种新药已经获批用于治疗黑色素瘤等癌症，同时在针对其他一些癌症的临床试验中也表现出了巨大的潜力。目前美国FDA已批准3个大分子的PD-L1抑制剂上市，分别是Atezolizumab(Tecentriq，治疗膀胱癌和非小细胞肺癌，是FDA批准的第一个PD-L1抑制剂)、Avelumab(治疗默克细胞癌，是FDA批准的第二个PD-L1抑制剂)、Durvalumab(治疗尿路上皮癌，是FDA批准的第三个PD-L1抑制剂)。不过，单抗类药物长达15-20天的半衰期都有可能引起与免疫反应相关的副作用。而且目前PD-1/PD-L1单抗药物需静脉注射，且对固体瘤的治疗活性不佳。因而，开发出更安全、高效的新型PD-L1抑制剂药物具有巨大的社会价值和经济效益，也是目前各大医药企业的研究热点。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题现有的PD-1/PD-L1单抗药物需静脉注射、且对固体瘤的治疗活性不佳、生物利用度低等缺陷，因而，本专利技术提供了一种新型抗PD-L1化合物、其应用及含其的组合物，该化合物为小分子PD-L1抑制剂，其呈现活性高、生物利用度高、药物稳定、可口服给药等优点，而且该化合物可引起并增强机体的自身免疫应答。该化合物为PD-L1抑制剂。本专利技术提供了一种如式I所示的取代联芳类化合物(其可抗程序性死亡受体配体1，即作为PD-L1抑制剂)、其药学上可接受的盐、其水合物、其溶剂化物、其代谢产物、其立体异构体、其互变异构体或其前药；其中，所述环A为苯基、噻吩基、吡咯基或哌啶基；所述p为0、1或2；所有的R1独立地为-OCH3、-OH、-OCH2CH3、-O(CH2)OCH3、-OCH2CH＝CH2、-O(CH2)2CH3、-O(CH2)2-吗啉基或F；(当环A为六元环时，所有的R1可独立地位于环B的邻位、间位或对位；当环A为五元环时，所有的R1可独立地位于环B的邻位或间位；当环A为六元环、且p为2时，所述的R1可位于环B的间位和对位)或者，当p为2时，连接于相邻碳原子(当环A为六元环时，所述的“相邻碳原子”可位于环B的“间位和对位”或者“邻位和间位”，又可位于环B的“间位和对位”)的两个R1形成-O-(CRcRd)q-O-；所述q为1或2；所有的Rc和Rd独立地为氢、C1-C6的烷基(例如C1-C4的烷基，又例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基，还例如甲基)、羟基、羧基、氰基、氨基、C1-C6的烷氧基(例如甲氧基或乙氧基)、C1-C6的卤代烷基(所述的“卤”的个数可为一个或多个[例如2个、3个或4个]；所有的“卤”可独立地为氟、氯或溴，又可为氟；所述的“C1-C6的卤代烷基”例如-CH2F、-CHF2或-CF3)或C1-C6的卤代烷氧基(所述的“卤”的个数可为一个或多个[例如2个、3个或4个]；所有的“卤”可独立地为氟、氯或溴，又可为氟；所述的“C1-C6的卤代烷氧基”例如-OCH2F、-OCHF2或-OCF3)；所述环B为(例如)、(当上述环B的基团与其他基团的连接位点处于上下位置时，其上端[或下端]可与环A连接，下端[或上端]可与(CH2)m连接；当上述环B的基团与其他基团的连接位点处于左右位置时，其左端[或右端]可与环A连接，右端[或左端]可与(CH2)m连接)所有的Y1、Y2和Y8独立地为-C(R4)2-、-N(R5)-、-O-、-S(＝O)w-或-C(＝O)-；所有的w独立地为0、1或2；所有的Y3、Y4、Y5、Y6和Y7独立地为CR4或N；所有的R5独立地为氢、C1-C6的烷基(例如C1-C4的烷基，又例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基，又例如甲基)、C1-C6的卤代烷基(所述的“卤”的个数可为一个或多个[例如2个、3个或4个]；所有的“卤”可独立地为氟、氯或溴，又可为氟；所述的“C1-C6的卤代烷基”例如三氟甲基、2-氟乙基或3,3,3-三氟丙基)、H-(C(R4)2)k-O-C(＝O)-(C(R4)2)k-、(R6R7)N-(C(R4)2)k-、HO-(C(R4)2)k-C(＝O)-、N(R6R7)-C(＝O)-、HO-(C(R4)2)k-、H-(C(R4)2)k-O-(C(R4)2)k-、H-(C(R4)2)k-S(＝O)2-(C(R4)2)k-、H-(C(R4)2)k-C(＝O)-(C(R4)2)k-、CN-(C(R4)2)k-C(＝O)-、H-(C(R4)2)k-O-C(＝O)-C(＝O)-(C(R4)2)k-、C3-C9杂环基或C1-C9杂芳基；所有的R4独立地为氢、C1-C6的烷基(例如C1-C4的烷基，又例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基)、羟基、氟、氯、溴、羧基、氨基、C1-C6的烷氧基(例如甲氧基或乙氧基)、H2N-(CH2)k-、N(R6R7)-C(＝O)-、醛基、H-(CH2)k-O-C(＝O)-(CH2)k-、H-(CH2)k-O-(CH2)k-、CN-(CH2)k-C(＝O)-、C3-C9杂环基、C1-C9杂芳基、C1-C6的卤代烷基(所述的“卤”的个数可为一个或多个[例如2个、3个或4个]；所有的“卤”可独立地为氟、氯或溴，又可为氟；所述的“C1-C6的卤代烷基”例如-CH2F、-CHF2或-CF3)、C1-C6的卤代烷氧基(所述的“卤”的个数可为一个或多个[例如2个、3个或4个]；所有的“卤”可独立地为氟、氯或溴，又可为氟；所述的“C1-C6的卤代烷氧基”例如-OCH2F、-OCHF2或-OCF3)或C1-C6的烷氨基(例如甲氨基)；所有的R6和R7独立地为氢、C1-C6的烷基(例如C1-C4的烷基，又例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基)、羟基、羧基、氨基、C1-C6的烷氧基(例如甲氧基或乙氧基)、H2N-(CH2)k-、NH2-C(＝O)-、醛基、H-(CH2)k-O-C(＝O)-(CH2)k-、C3-C9杂环基、C1-C9杂芳基、C1-C6的卤代烷基(所述的“卤”的个数可为一个或多个[例如2个、3个或4个]；所有的“卤”可独立地为氟、氯或溴，又可为氟；所述的“C1-C6的卤代烷基”例如-CH2F、-CHF2或-CF3)、C1-C6的卤代烷氧基(所述的“卤”的个数可为一个或多个[例如2个、3个或4个]；所有的“卤”可独立地为氟、氯或溴，又可为氟；所述的“C1-C6的卤代烷氧基”例如-OCH2F、-OCHF2或-OCF3)或C1-C6的烷氨基(例如甲氨基)；所有的k独立地为0、1、2、3或4；所述Re和Rf独立地为氢、C1-C6烷基(例如C1-C4的烷基，又例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基，还例如甲基或叔丁基)、C3-C6环烷基(又例如本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种如式I所示的取代联芳类化合物、其药学上可接受的盐、其水合物、其溶剂化物、其代谢产物、其立体异构体、其互变异构体或其前药，

【技术特征摘要】
1.一种如式I所示的取代联芳类化合物、其药学上可接受的盐、其水合物、其溶剂化物、其代谢产物、其立体异构体、其互变异构体或其前药，其中，所述环A为苯基、噻吩基、吡咯基或哌啶基；所述p为0、1或2；所有的R1独立地为-OCH3、-OH、-OCH2CH3、-O(CH2)OCH3、-OCH2CH＝CH2、-O(CH2)2CH3、-O(CH2)2-吗啉基或F；或者，当p为2时，连接于相邻碳原子的两个R1形成-O-(CRcRd)q-O-；所述q为1或2；所有的Rc和Rd独立地为氢、C1-C6的烷基、羟基、羧基、氰基、氨基、C1-C6的烷氧基、C1-C6的卤代烷基或C1-C6的卤代烷氧基；所述环B为所有的Y1、Y2和Y8独立地为-C(R4)2-、-N(R5)-、-O-、-S(＝O)w-或-C(＝O)-；所有的w独立地为0、1或2；所有的Y3、Y4、Y5、Y6和Y7独立地为CR4或N；所有的R5独立地为氢、C1-C6的烷基、C1-C6的卤代烷基、H-(C(R4)2)k-O-C(＝O)-(C(R4)2)k-、(R6R7)N-(C(R4)2)k-、HO-(C(R4)2)k-C(＝O)-、N(R6R7)-C(＝O)-、HO-(C(R4)2)k-、H-(C(R4)2)k-O-(C(R4)2)k-、H-(C(R4)2)k-S(＝O)2-(C(R4)2)k-、H-(C(R4)2)k-C(＝O)-(C(R4)2)k-、CN-(C(R4)2)k-C(＝O)-、H-(C(R4)2)k-O-C(＝O)-C(＝O)-(C(R4)2)k-、C3-C9杂环基或C1-C9杂芳基；所有的R4独立地为氢、C1-C6的烷基、羟基、氟、氯、溴、羧基、氨基、C1-C6的烷氧基、H2N-(CH2)k-、N(R6R7)-C(＝O)-、醛基、H-(CH2)k-O-C(＝O)-(CH2)k-、H-(CH2)k-O-(CH2)k-、CN-(CH2)k-C(＝O)-、C3-C9杂环基、C1-C9杂芳基、C1-C6的卤代烷基、C1-C6的卤代烷氧基或C1-C6的烷氨基；所有的R6和R7独立地为氢、C1-C6的烷基、羟基、羧基、氨基、C1-C6的烷氧基、H2N-(CH2)k-、NH2-C(＝O)-、醛基、H-(CH2)k-O-C(＝O)-(CH2)k-、C3-C9杂环基、C1-C9杂芳基、C1-C6的卤代烷基、C1-C6的卤代烷氧基或C1-C6的烷氨基；所有的k独立地为0、1、2、3或4；所述Re和Rf独立地为氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、羟基、羧基、氨基、C1-C6的烷氧基、C1-C6的卤代烷基或C1-C6的卤代烷氧基；所述m为1、2或3；所述环C为中，D为CH或N，且R2和R3中的一者为Z、另一者为Rb；所有的Rb独立地为H、F、Cl、Br、-CF3、-CN、CH3或-OCH3；所有的Z独立地为-(CH2)n-NH-R9-1、-(CH2)n-N(Ra1)-C(Ra2Ra3)-(CH2)n-R9-2、-(CH2)n-N(Ra1)-(CRa4Ra5)n-R9-3、-(CH2)n-N(Ra1)-(CRa4Ra5)n-NH-C(＝O)-R9-3、-(CH2)n-N(Ra1)-(CRa4Ra5)n-O-(CRa4Ra5)n-O-(CRa4Ra5)n-R9-3、所有的t独立地为0或1；所有的Ry独立地为氢、-OH、-CH3、-CH2OH、-COOH、-CH2COOH或-CONHCH2CH2OH、-CONH2或-NHCOCH3；所有的Rg独立地为氢、-OH、-CH3、-OCH3、-OCOCH3或-CH2CH＝CH2；所有的Rh独立地为氢、-OH、-CH3或-COCH3；所有的R9-1独立地为环丁基、氟代或未取代的-CH2-环丁基、环丙基、羟基环戊基、环戊基、环己基、羟基环己基、羟基四氢呋喃基、N-甲基哌啶基、N-乙基哌啶基、羟基四氢噻吩基；所有的R9-2和R9-3独立地为氢、羧基、羟基、氨基、C1-C6的烷基、氮杂环丁烷酮基、环己基、羟基苯基、吡咯烷酮基、哌啶酮基、哌嗪酮基、吗啉基、咪唑基、N-甲基咪唑基、-C(＝O)-吗啉基、R9-2-1取代或未取代的哌嗪基、吡咯烷基、吡啶基、二氧化硫吗啉基或甲基三唑基；所有的R9-2-1独立地为甲基、苯基、烷氧基苯基、羟基苯基、吡啶基、嘧啶基或-C(＝O)OC(CH3)3；所有的Ra1、Ra2、Ra3、Ra4和Ra5独立地为H、-CH(OH)CH3、OH、-(CH2)2OH、-CH2OH、-(CH2)2NH2、-CH2CH3或-CH3；或者，Ra2、Ra3及与它们相连的碳原子独立地共同形成C4-C6碳环、N-甲基哌啶环或吡喃环；或者，Ra4、Ra5及与它们相连的碳原子独立地共同形成C4-C6碳环、N-甲基哌啶环或吡喃环；所有的n独立地为1、2或3；当所述的环B为Re为甲基、Rf为氢时，m、和、Z连接位点处“(CH2)n”中的n不同时为1。2.如权利要求1所述的化合物I、其药学上可接受的盐、其水合物、其溶剂化物、其代谢产物、其立体异构体、其互变异构体或其前药，其特征在于，当R1独立地为-OCH3、-OH、-OCH2CH3、-O(CH2)OCH3、-OCH2CH＝CH2、-O(CH2)2CH3、-O(CH2)2-吗啉基或F、环A为六元环时，所有的R1独立地位于环B的邻位、间位或对位和/或，当R1独立地为-OCH3、-OH、-OCH2CH3、-O(CH2)OCH3、-OCH2CH＝CH2、-O(CH2)2CH3、-O(CH2)2-吗啉基或F、环A为五元环时，所有的R1独立地位于环B的邻位或间位；和/或，当连接于相邻碳原子的两个R1形成-O-(CRcRd)q-O-、环A为六元环时，所述的“相邻碳原子”位于环B的“间位和对位”或者“邻位和间位”；和/或，当任一所述的Rc为C1-C6的烷基时，所述的C1-C6的烷基为C1-C4的烷基；和/或，当任一所述的Rc为C1-C6的烷氧基时，所述的C1-C6的烷氧基为甲氧基或乙氧基；和/或，当任一所述的Rc为C1-C6的卤代烷基时，所述的“卤”的个数为一个或多个；和/或，当任一所述的Rc为C1-C6的卤代烷基时，所有的“卤”独立地为氟、氯或溴；和/或，当任一所述的Rc为C1-C6的卤代烷氧基时，所述的“卤”的个数为一个或多个；和/或，当任一所述的Rc为C1-C6的卤代烷氧基时，所有的“卤”独立地为氟、氯或溴；和/或，当任一所述的Rd为C1-C6的烷基时，所述的C1-C6的烷基为C1-C4的烷基；和/或，当任一所述的Rd为C1-C6的烷氧基时，所述的C1-C6的烷氧基为甲氧基或乙氧基；和/或，当任一所述的Rd为C1-C6的卤代烷基时，所述的“卤”的个数为一个或多个；和/或，当任一所述的Rd为C1-C6的卤代烷基时，所有的“卤”独立地为氟、氯或溴；和/或，当任一所述的Rd为C1-C6的卤代烷氧基时，所述的“卤”的个数为一个或多个；和/或，当任一所述的Rd为C1-C6的卤代烷氧基时，所有的“卤”独立地为氟、氯或溴；和/或，当所述的环B的基团与其他基团的连接位点处于上下位置时，其上端与环A连接，下端与(CH2)m连接，或者，其下端与环A连接，上端与(CH2)m连接；和/或，当所述的环B的基团与其他基团的连接位点处于左右位置时，其左端与环A连接，右端与(CH2)m连接，或者，其右端与环A连接，左端与(CH2)m连接；和/或，当任一所述的环B为时，所述的为和/或，当任一所述的R5为C1-C6的烷基时，所述的C1-C6的烷基为C1-C4的烷基；和/或，当任一所述的R5为C1-C6的卤代烷基时，所述的“卤”的个数为一个或多个；和/或，当任一所述的R5为C1-C6的卤代烷基时，所有的“卤”独立地为氟、氯或溴；和/或，当任一所述的R4为C1-C6的烷基时，所述的C1-C6的烷基为C1-C4的烷基；和/或，当任一所述的R4为C1-C6的烷氧基时，所述的C1-C6的烷氧基为甲氧基或乙氧基；和/或，当任一所述的R4为C1-C6的卤代烷基时，所述的“卤”的个数为一个或多个；和/或，当任一所述的R4为C1-C6的卤代烷基时，所有的“卤”独立地为氟、氯或溴；和/或，当任一所述的R4为C1-C6的卤代烷氧基时，所述的“卤”的个数为一个或多个；和/或，当任一所述的R4为C1-C6的卤代烷氧基时，所有的“卤”独立地为氟、氯或溴；和/或，当任一所述的R4为C1-C6的烷氨基时，所述的C1-C6的烷氨基为甲氨基；和/或，当任一所述的R6为C1-C6的烷基时，所述的C1-C6的烷基为C1-C4的烷基；和/或，当任一所述的R6为C1-C6的烷氧基时，所述的C1-C6的烷氧基为甲氧基或乙氧基；和/或，当任一所述的R6为C1-C6的卤代烷基时，所述的“卤”的个数为一个或多个；和/或，当任一所述的R6为C1-C6的卤代烷基时，所有的“卤”独立地为氟、氯或溴；和/或，当任一所述的R6为C1-C6的卤代烷氧基时，所述的“卤”的个数为一个或多个；和/或，当任一所述的R6为C1-C6的卤代烷氧基时，所有的“卤”独立地为氟、氯或溴；和/或，当任一所述的R6为C1-C6的烷氨基时，所述的C1-C6的烷氨基为甲氨基；和/或，当任一所述的R7为C1-C6的烷基时，所述的C1-C6的烷基为C1-C4的烷基；和/或，当任一所述的R7为C1-C6的烷氧基时，所述的C1-C6的烷氧基为甲氧基或乙氧基；和/或，当任一所述的R7为C1-C6的卤代烷基时，所述的“卤”的个数为一个或多个；和/或，当任一所述的R7为C1-C6的卤代烷基时，所有的“卤”独立地为氟、氯或溴；和/或，当任一所述的R7为C1-C6的卤代烷氧基时，所述的“卤”的个数为一个或多个；和/或，当任一所述的R7为C1-C6的卤代烷氧基时，所有的“卤”独立地为氟、氯或溴；和/或，当任一所述的R7为C1-C6的烷氨基时，所述的C1-C6的烷氨基为甲氨基；和/或，当任一所述的Re为C1-C6的烷基时，所述的C1-C6的烷基为C1-C4的烷基；和/或，当任一所述的Re为C3-C6环烷基时，所述的C3-C6环烷基为环丙基、环己基或环丁基；和/或，当任一所述的Re为C1-C6的烷氧基时，所述的C1-C6的烷氧基为甲氧基或乙氧基；和/或，当任一所述的Re为C1-C6的卤代烷基时，所述的“卤”的个数为一个或多个；和/或，当任一所述的Re为C1-C6的卤代烷基时，所有的“卤”独立地为氟、氯或溴；和/或，当任一所述的Re为C1-C6的卤代烷氧基时，所述的“卤”的个数为一个或多个；和/或，当任一所述的Re为C1-C6的卤代烷氧基时，所有的“卤”独立地为氟、氯或溴；和/或，当任一所述的Rf为C1-C6的烷基时，所述的C1-C6的烷基为C1-C4的烷基；和/或，当任一所述的Rf为C3-C6环烷基时，所述的C3-C6环烷基为环丙基、环己基或环丁基；和/或，当任一所述的Rf为C1-C6的烷氧基时，所述的C1-C6的烷氧基为甲氧基或乙氧基；和/或，当任一所述的Rf为C1-C6的卤代烷基时，所述的“卤”的个数为一个或多个；和/或，当任一所述的Rf为C1-C6的卤代烷基时，所有的“卤”独立地为氟、氯或溴；和/或，当任一所述的Rf为C1-C6的卤代烷氧基时，所述的“卤”的个数为一个或多个；和/或，当任一所述的Rf为C1-C6的卤代烷氧基时，所有的“卤”独立地为氟、氯或溴；和/或，当任一所述的R9-1为氟代或未取代的-CH2-环丁基时，所述的氟原子的个数为1个或2个；和/或，当任一所述的R9-1为氟代或未取代的-CH2-环丁基时，所述的氟代位点在亚甲基或环丁基；和/或，当任一所述的R9-2为C1-C6的烷基时，所述的C1-C6的烷基为C1-C4的烷基；和/或，当任一所述的R9-2为氮杂环丁烷酮基时，所述的氮杂环丁烷酮基为和/或，当任一所述的R9-2为吗啉基时，所述的吗啉基为和/或，当任一所述的R9-2为R9-2-1取代的哌嗪基时，所述的R9-2-1的个数为一个或多个；和/或，当任一所述的R9-3为C1-C6的烷基时，所述的C1-C6的烷基为C1-C4的烷基；和/或，当任一所述的R9-3为氮杂环丁烷酮基时，所述的氮杂环丁烷酮基为和/或，当任一所述的R9-3为吗啉基时，所述的吗啉基为和/或，当任一所述的R9-3为R9-2-1取代的哌嗪基时，所述的R9-2-1的个数为一个或多个；和/或，当所述的Ra2、Ra3及与它们相连的碳原子独立地共同形成C4-C6碳环时，所述的C4-C6碳环为C5碳环；和/或，当所述的Ra4、Ra5及与它们相连的碳原子独立地共同形成C4-C6碳环时，所述的C4-C6碳环为C5碳环；和/或，m为1时，n为2或3；或，m为2时，n为1、2或3；或，m为3时，n为1、2或3。3.如权利要求2所述的化合物I、其药学上可接受的盐、其水合物、其溶剂化物、其代谢产物、其立体异构体、其互变异构体或其前药，其特征在于，当R1独立地为-OCH3、-OH、-OCH2CH3、-O(CH2)OCH3、-OCH2CH＝CH2、-O(CH2)2CH3、-O(CH2)2-吗啉基或F、环A为六元环、且p为2时，所述的R1位于环B的间位和对位；和/或，当连接于相邻碳原子的两个R1形成-O-(CRcRd)q-O-、环A为六元环时，所述的“相邻碳原子”位于环B的“间位和对位”；和/或，当任一所述的Rc为C1-C6的烷基时，所述的C1-C6的烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基；和/或，当任一所述的Rc为C1-C6的卤代烷基、所述的“卤”的个数为多个时，所述的多个为2个、3个或4个；和/或，当任一所述的Rc为C1-C6的卤代烷基时，所有的“卤”独立地为氟；和/或，当任一所述的Rc为C1-C6的卤代烷氧基、所述的“卤”的个数为多个时，所述的多个为2个、3个或4个；和/或，当任一所述的Rc为C1-C6的卤代烷氧基时，所有的“卤”独立地为氟；和/或，当任一所述的Rd为C1-C6的烷基时，所述的C1-C6的烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或...

【专利技术属性】
技术研发人员：许勇，黄璐，林当，胡海，
申请(专利权)人：广州丹康医药生物有限公司，
类型：发明
国别省市：广东,44