一种雷米普利的精制方法技术

本发明专利技术涉及化学合成领域，具体公开了一种雷米普利的精制方法。该方法包括以下步骤：将雷米普利粗品溶解在有机醇中，用碱液调pH7.0～9.0，搅拌，降温，然后滴加反相溶剂A，滴加完毕后搅拌，抽滤、收集固体，将得到的固体溶于水中，加入有机溶剂B，用酸调pH4.0～6.0，搅拌静置分液，收集有机层，冷却析晶，抽滤即得雷米普利纯品。本发明专利技术所述方法工艺简单，重复性高，产品纯度高，质量稳定，精制过程所使用有机溶剂少，条件温和，易于放大，具有良好的工业应用前景。

A Refining Method of Ramipril

The invention relates to the field of chemical synthesis, in particular to a refining method of ramipril. The method includes the following steps: dissolving ramipril crude product in organic alcohol, adjusting pH 7.0-9.0 with alkali solution, stirring, cooling, dripping with reverse solvent A, stirring after dripping, filtering and collecting solid, dissolving the obtained solid in water, adding organic solvent B, adjusting pH 4.0-6.0 with acid, stirring static separator, collecting organic layer, cooling and crystallizing, extracting and filtering ramipril. Pure products. The method has the advantages of simple process, high repeatability, high product purity, stable quality, less organic solvents used in refining process, mild conditions, easy enlargement and good industrial application prospect.

【技术实现步骤摘要】
一种雷米普利的精制方法
本专利技术属于药物合成领域，具体涉及一种雷米普利的精制方法。
技术介绍
雷米普利(Ramipril)化学名称为(S)-2-[N-(1-乙基羰基-3-苯基-丙基)丙氨酰基]-2-氮杂二环[3,3,0]辛烷-3-羧酸，结构式如下：雷米普利由德国Hoechst公司开发，1989年于法国首次上市，是一个前体药物，从胃肠道吸收后在肝脏水解生成有活性的血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂雷米普利拉，是强效和长时间作用的ACE抑制剂，用于治疗中轻度及原发性高血压和肾性高血压以及中度和恶性充血性心力衰竭等。专利CN1106386A提供了一种雷米普利的制备方法，分别以环戊二酮为原料，合成氮杂二环，以丁烯二酸酐为原料合成侧链部分，然后在缩合剂的条件下，合成缩合产物，然后氢解，得到最终产品雷米普利。该方法虽然提供一种合成5个不对称分子构型的方法，但是步骤繁琐，不利于工业生产，也未提及相关产品纯度。其他采用缩合剂的方法，如US5061722，CN94107461.7、CN200880115963.9都是通过使用缩合剂直接生成酰胺键，常规缩合试剂有TBTU、EDC、DIC等，这些试剂的使用会因为价格昂贵的原因而增加生产成本，而且缩合剂参与反应生成杂质在溶剂介质中残留多，不易除去，影响产品质量。专利CN105777611A和CN106748966A提供了一种雷米普利中间体2-氮杂双环[3,3,0]辛烷-3-羧酸盐酸盐的制备方法，并未提及粗品的精制方法。专利CN104513292A直接由化合物(s,s,s)-2-氮杂双环[3,3,0]辛烷-3-羧酸衍生物与N-[1-(s)-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸在缩合试剂作用下反应，再经催化氢化脱保护、精制得到雷米普利。虽然该专利得到了较高纯度的雷米普利，同时也提及了用乙酸乙酯直接精制粗品的方法，但是它的方法只适用于以该路线合成出的粗品，对其他路线得到的粗品不能很好的纯化，而且纯化过程中溶剂用量偏大，时间偏长，不利于三废的处理和降低反应成本。由于雷米普利在缩合反应中用到缩合剂，在反应中容易分解且难以除去，同时雷米普利是通过多步反应化学合成得来，在反应的过程中容易发生副反应，在合成酰胺键和氢解过程中，由于温度的影响会生成相关杂质，从而引入其他的杂质。手性基团的存在使得产品合成的过程中难度增加，异构体杂质的存在，使产品光学纯度普遍较低，这就迫切需要一种好的纯化方法来纯化雷米普利。
技术实现思路
为了弥补现有技术的不足，本专利技术提供一种雷米普利的精制方法。专利技术人在试验中发现，雷米普利合成中的相关杂质主要为以下四个，(1)分子内环合生成的二酮哌嗪化合物、(2)分解生成二羧酸化合物、(3)分子间反应生成的二聚物、(4)氢解杂质，其结构式如下：专利技术人根据杂质的结构特点及官能团的性质，通过调节溶液的酸碱性、有机溶剂和水相对不同组分的溶解度，就可以达到纯化的目的。本专利技术通过碱液调节溶液pH为碱性，使得杂质2和杂质4和雷米普利成为盐溶于有机醇，然后往里滴加反相溶剂，使得雷米普利盐析出，杂质1和杂质3等其他的非盐类杂质就溶于大极性的有机醇和小极性的反相溶剂里，从而除去部分杂质。然后再将成盐化合物溶于水，再用酸性溶液调节pH为酸性，使得雷米普利成盐化合物重新生成雷米普利，一些水溶性的杂质被除去，再用有机溶剂萃取，通过降温析晶手段，除去杂质2和杂质4，两次除杂后，基本可以达到较为理想的除杂效果。本专利技术的技术方案如下：一种雷米普利的精制方法，包括如下的步骤：将雷米普利粗品溶解在有机醇中，用碱液调pH7.0～9.0，搅拌，降温，然后滴加反相溶剂A，滴加完毕后搅拌，抽滤、收集固体；将得到的固体溶于水，加入有机溶剂B，用酸调pH4.0～6.0，搅拌静置分液，收集有机层，冷却析晶，抽滤即得雷米普利纯品。其中，有机醇为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇中的一种或几种，反相溶剂A选自石油醚、正己烷和正庚烷中的一种或几种。有机溶剂B选自正丁醇、乙酸丁酯、二氯甲烷、氯仿和丁酮中的一种或几种。其中，滴加反相溶剂A时的温度为0～10℃。所述的碱液为质量分数为1～5％的氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾的水溶液。所述的酸为质量分数为1～5％的乙酸、硫酸、盐酸。雷米普利粗品与有机醇的质量体积比m/v为1:2～4，雷米普利粗品与反相溶剂A的质量体积比m/v为1:3～6；雷米普利粗品与纯化水的质量体积比m/v为1:3～5；雷米普利粗品与溶剂B的质量体积比m/v为1:3～5；其中质量以g计，体积以ml计。析晶温度为-5～15℃。本专利技术所述雷米普利粗品不受来源限制，可以来自于CN104513292A的路线所得的纯度较高的粗品，同时也适用于CN1106386A、CN103282350A、CN106536541A、WO2009122433A等其他路线所得的纯度较低的粗品，除杂效果显著，所得雷米普利产品收率达到80％以上，纯度99.92％以上。本专利技术与现有技术相比，所述方法工艺简单，重复性高，产品纯度高，质量稳定，精制过程所使用有机溶剂少，条件温和，易于放大，具有良好的工业应用前景。具体实施方式现通过以下实施例来进一步描述本专利技术的有益效果，应理解为这些实施例仅用于例证的目的，不限制本专利技术的范围，同时本领域普通技术人员根据本专利技术所做的显而易见的改变和修饰也包含在本专利技术范围之内。实施例1称取雷米普利粗品10.0g(HPLC纯度90.51％)，加入三口瓶中，加入30ml甲醇，用1％氢氧化钠溶液调节pH至7.0，搅拌溶解，降温至5℃，搅拌0.5h，滴加45ml正己烷，搅拌1.0h，抽滤，得到固体。将固体溶于40ml纯化水，加入40ml正丁醇，用5％乙酸调节pH至4.0，搅拌0.5h，分液收集有机相，搅拌降温至5℃，保温1h，抽滤，得到白色固体8.8g即为雷米普利纯品，HPLC纯度99.99％。实施例2称取雷米普利粗品10.0g(HPLC纯度90.51％)，加入三口瓶中，加入40ml甲醇，用5％氢氧化钠溶液调节pH至9.0，搅拌溶解，降温至10℃，搅拌0.5h，滴加60ml正己烷，搅拌1.0h，抽滤，得到固体。将固体溶于50ml纯化水，加入50ml乙酸丁酯，用5％盐酸调节pH至5.0，搅拌0.5h，分液收集有机相，搅拌降温至-5℃，保温1h，抽滤，得到白色固体8.6g即为雷米普利纯品，HPLC纯度99.92％。实施例3称取雷米普利粗品10.0g(HPLC纯度90.51％)，加入三口瓶中，加入20ml乙醇，用3％氢氧化钠溶液调节pH至8.0，搅拌溶解，降温至0℃，搅拌0.5h，滴加30ml石油醚，搅拌1.0h，抽滤，得到固体。将固体溶于40ml纯化水，加入30ml二氯甲烷，用1％乙酸调节pH至6.0，搅拌0.5h，分液收集有机相，搅拌降温至15℃，保温1h，抽滤，得到白色固体8.3g即为雷米普利纯品，HPLC纯度99.94％。实施例4称取雷米普利粗品10.0g(HPLC纯度93.31％)，加入三口瓶中，加入40ml异丙醇，用5％氢氧化钾溶液调节pH至9.0，搅拌溶解，降温至5℃，搅拌0.5h，滴加60ml石油醚，搅拌1.0h，抽滤，得到固体。将固体溶于30ml纯化水，加入30ml乙酸丁酯，用5％乙酸调节pH至4.0，搅拌0.5h，分液收集有机相本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种雷米普利的精制方法，其特征在于，包括如下的步骤：将雷米普利粗品溶解在有机醇中，用碱液调pH7.0～9.0，搅拌，降温，然后滴加反相溶剂A，滴加完毕后搅拌，抽滤、收集固体，将得到的固体溶于水中，加入有机溶剂B，用酸调pH4.0～6.0，搅拌静置分液，收集有机层，冷却析晶，抽滤即得雷米普利纯品。

【技术特征摘要】
1.一种雷米普利的精制方法，其特征在于，包括如下的步骤：将雷米普利粗品溶解在有机醇中，用碱液调pH7.0～9.0，搅拌，降温，然后滴加反相溶剂A，滴加完毕后搅拌，抽滤、收集固体，将得到的固体溶于水中，加入有机溶剂B，用酸调pH4.0～6.0，搅拌静置分液，收集有机层，冷却析晶，抽滤即得雷米普利纯品。2.根据权利要求1所述的一种雷米普利的精制方法，其特征在于，有机醇为甲醇、乙醇、异丙醇和叔丁醇中的一种或几种。3.根据权利要求1所述的一种雷米普利的精制方法，其特征在于，反相溶剂A选自石油醚、正己烷和正庚烷中的一种或几种。4.根据权利要求1所述的一种雷米普利的精制方法，其特征在于，有机溶剂B选自正丁醇、二氯甲烷、氯仿、乙酸丁酯和丁酮中的一种或几种。5.根据权利要求1所述的一种雷米普利...

【专利技术属性】
技术研发人员：张贵民，褚延军，提文利，
申请(专利权)人：鲁南制药集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：山东,37