用于预防或治疗幽门螺杆菌感染的药剂和方法技术

本发明专利技术涉及幽门螺杆菌(H.pylori)HopQ与癌胚抗原相关细胞黏附分子(CEACAM)家族成员之间相互作用的抑制剂，并且涉及基于幽门螺杆菌HopQ的免疫原性组合物。本发明专利技术还涉及所述抑制剂和免疫原性组合物用于预防或治疗由幽门螺杆菌引起或与其相关的疾病或病症的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于预防或治疗幽门螺杆菌感染的药剂和方法
本专利技术涉及幽门螺杆菌(H.pylori)HopQ与癌胚抗原相关细胞黏附分子(carcinoembryonicantigen-relatedcelladhesionmolecule，CEACAM)家族成员之间相互作用的抑制剂，并且涉及基于幽门螺杆菌HopQ的免疫原性组合物。本专利技术还涉及所述抑制剂和所述免疫原性组合物用于预防或治疗由幽门螺杆菌引起或与其相关的疾病或病症的用途。
技术介绍
幽门螺杆菌(Helicobacterpylori，H.pylori)是微需氧革兰氏阴性细菌，能够在人的胃中终身持续存在。幽门螺杆菌感染是人中最常见的细菌感染性疾病：根据地区的社会经济状况，全球约一半人口感染有幽门螺杆菌(Perez-Perez等，2004)。这种感染与许多胃疾病(例如慢性萎缩性胃炎、消化性溃疡、胃癌和黏膜相关性淋巴组织(mucosaassociatedlymphoidtissue，MALT)淋巴瘤)相关(Nomura等，1994；Forman，1996；Parsonnet等，1991；Blaser等，1995)。幽门螺杆菌是胃癌(第三常见的癌症类型，2011年全球有983,000例)的主要原因(Jemal等，2011)。胃癌伴随着相当大的社会经济成本。目前治疗单个胃癌患者的费用为约50,000欧元。预防胃癌包括早期治疗由幽门螺杆菌引起的感染。据估计，患有由幽门螺杆菌引起的感染的个体中至少有三分之一需要治疗。目前，难以预测哪些患者会发生与幽门螺杆菌感染相关的后续疾病。根据大量研究的结果，用于预防胃癌的对幽门螺杆菌感染的一般治疗是具有成本效益的，因为其将会预防超过95％的病例(Graham&Shiotani，2005)。患有胃溃疡、癌前或确定性胃癌的患者，胃癌患者的亲属，以及需要长期用非甾体抗炎药(包括用于心血管疾病的阿司匹林)治疗的患者被明确指出进行治疗。由于在日本胃癌的比例较高，在那里建议所有感染幽门螺杆菌的个体都进行治疗，但是抗生素抗性比例稳定地提高(Shiota等，2010)。迄今为止，对于由幽门螺杆菌引起的感染的标准治疗由与质子泵抑制剂(例如奥美拉唑)组合的两种抗生素组成。一周治疗的费用为每位患者约200欧元。这种治疗在一些患者中具有显著的副作用，并且导致抗性病原体急剧增多。由于二线和三线治疗经常失败，现今所有患者中约10％不能再接受治疗(Gao等，2010)，截止2020年这可上升至估计60％。此外，近年来已经鉴定出越来越多定植动物和人的肠肝道(enterohepatictract)的螺杆菌属(Helicobacter)物种(幽门螺杆菌除外)，并表明其参与多种疾病(Fox，2002)。例如，胆汁螺杆菌(H.bills)与例如胆囊炎、胆囊癌和胆道恶性肿瘤的疾病相关(Fox等，1998；Matsukura等，2002；Pisani等，2008)。因此，需要用于预防或治疗由螺杆菌属(例如幽门螺杆菌或胆汁螺杆菌)引起或与其相关的疾病或病症的新治疗方法。例如，如果有可用的针对幽门螺杆菌的疫苗，则可使数百万患者受益，并显著降低医疗成本。疫苗在对抗流行性感染性疾病方面高度有效。事实上，美国疾病控制中心(U.S.CenterofDiseaseControl)称疫苗接种是用于预防感染性疾病的最有效方法(U.S.CDC，2011)。然而，迄今为止，还没有可用的针对幽门螺杆菌的用于人的有效疫苗。在设计疫苗时，靶标筛选和选择不利于成功实现泛保护(panprotection)(Gómez-Gascón等，2012)。用于疫苗接种的最佳抗原不仅应该是保守的，而且应该对于定植、维持感染或致病性是必需的。因此，使得细菌能够与其宿主直接相互作用的抗原通常可为疫苗接种和治疗提供优选的靶标。专利技术概述一方面，本专利技术涉及幽门螺杆菌HopQ与癌胚抗原相关细胞黏附分子(CEACAM)家族成员之间相互作用的抑制剂，其用于预防或治疗由或幽门螺杆菌引起或与其相关的疾病或病症的方法。在一个实施方案中，抑制剂抑制幽门螺杆菌HopQ与CEACAM家族成员结合和/或HopQ-CEACAM介导的信号传导。在一个实施方案中，抑制剂抑制幽门螺杆菌HopQ与CEACAM家族成员结合，优选抑制与CEACAM家族成员的胞外结构域结合，更优选抑制与CEACAM家族成员的N-结构域(N-domain)结合。在一个实施方案中，CEACAM家族成员在上皮细胞、内皮细胞和/或免疫细胞的表面上表达。在一个实施方案中，CEACAM家族成员选自人CEACAM家族成员、非人灵长类CEACAM家族成员和大鼠CEACAM家族成员。在一个实施方案中，CEACAM家族成员选自CEACAM1、CEACAM3、CEACAM5和CEACAM6。在一个实施方案中，幽门螺杆菌HopQ是I型HopQ蛋白或II型HopQ蛋白。在一个实施方案中，抑制剂选自：(a)与幽门螺杆菌HopQ结合、优选与幽门螺杆菌HopQ的胞外结构域结合的(多)肽配体或肽模拟物配体(peptidomimeticligand)；(b)与CEACAM家族成员结合、优选与CEACAM家族成员的胞外结构域结合、更优选与CEACAM家族成员的N-结构域结合的(多)肽配体或肽模拟物配体；(c)编码(a)和(b)的(多)肽配体的核酸分子；(d)与幽门螺杆菌HopQ结合、优选与幽门螺杆菌HopQ的胞外结构域结合的核酸配体；(e)与CEACAM家族成员结合、优选与CEACAM家族成员的胞外结构域结合、更优选与CEACAM家族成员的N-结构域结合的核酸配体；(f)抑制CEACAM家族成员或幽门螺杆菌HopQ的表达的抑制性核酸分子；(g)与幽门螺杆菌HopQ结合、优选与幽门螺杆菌HopQ的胞外结构域结合的小分子；以及(h)与CEACAM家族成员结合、优选与CEACAM家族成员的胞外结构域结合、更优选与CEACAM家族成员的N-结构域结合的小分子。在一个实施方案中，(多)肽配体选自CEACAM家族成员或幽门螺杆菌HopQ的抗体、抗体衍生物、抗体模拟物、肽适配体和可溶性片段。在一个实施方案中，肽模拟物配体选自类肽、β-肽和D-肽。在一个实施方案中，核酸配体选自DNA适配体、RNA适配体和XNA适配体。在一个实施方案中，抑制性核酸分子选自siRNA、shRNA、miRNA和反义DNA或RNA分子。在一个实施方案中，幽门螺杆菌HopQ的胞外结构域是幽门螺杆菌HopQ的插入结构域。在一个实施方案中，幽门螺杆菌HopQ的胞外结构域是幽门螺杆菌HopQ的环A、环B、环C或环D，其中：环A位于幽门螺杆菌HopQ的螺旋H3与链S1之间；环B位于幽门螺杆菌HopQ的链S2与螺旋H4之间；环C位于幽门螺杆菌HopQ的螺旋H5与螺旋H6之间；并且环D位于幽门螺杆菌HopQ的螺旋H7与螺旋H8之间。在一个实施方案中，抑制剂包含在药物组合物中。在一个实施方案中，由幽门螺杆菌引起或与其相关的疾病或病症选自幽门螺杆菌感染和幽门螺杆菌引起的胃十二指肠病症。在一个实施方案中，由幽门螺杆菌引起的胃十二指肠病症选自胃炎、慢性胃炎、胃萎缩、胃或十二指肠溃疡、胃癌和MALT淋巴瘤。在另一方面，本专利技术涉及用于鉴定用于预防或治疗由幽门螺杆本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.幽门螺杆菌(Helicobacter pylori)HopQ与癌胚抗原相关细胞黏附分子(CEACAM)家族成员之间相互作用的抑制剂，其用于预防或治疗由幽门螺杆菌(H.pylori)引起或与其相关的疾病或病症的方法。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.07.20 EP 16180430.71.幽门螺杆菌(Helicobacterpylori)HopQ与癌胚抗原相关细胞黏附分子(CEACAM)家族成员之间相互作用的抑制剂，其用于预防或治疗由幽门螺杆菌(H.pylori)引起或与其相关的疾病或病症的方法。2.根据权利要求1所述应用的抑制剂，其中所述抑制剂抑制幽门螺杆菌HopQ与所述CEACAM家族成员的结合和/或HopQ-CEACAM介导的信号传导，其中优选地所述抑制剂抑制幽门螺杆菌HopQ与所述CEACAM家族成员的胞外结构域的结合，优选与所述CEACAM家族成员的N-结构域的结合。3.根据权利要求1或2所述应用的抑制剂，其中所述CEACAM家族成员选自人CEACAM家族成员、非人灵长类CEACAM家族成员和大鼠CEACAM家族成员，其中优选地所述CEACAM家族成员选自CEACAM1、CEACAM3、CEACAM5和CEACAM6。4.根据权利要求1至3中任一项所述应用的抑制剂，其中所述抑制剂选自：(a)与幽门螺杆菌HopQ结合、优选与幽门螺杆菌HopQ的胞外结构域结合的(多)肽配体或肽模拟物配体；(b)与所述CEACAM家族成员结合、优选与所述CEACAM家族成员的胞外结构域结合、更优选与所述CEACAM家族成员的N-结构域结合的(多)肽配体或肽模拟物配体；(c)编码(a)和(b)的所述(多)肽配体的核酸分子；(d)与幽门螺杆菌HopQ结合、优选与幽门螺杆菌HopQ的胞外结构域结合的核酸配体；(e)与所述CEACAM家族成员结合、优选与所述CEACAM家族成员的胞外结构域结合、更优选与所述CEACAM家族成员的N-结构域结合的核酸配体；(f)抑制所述CEACAM家族成员或幽门螺杆菌HopQ的表达的抑制性核酸分子；(g)与幽门螺杆菌HopQ结合、优选与幽门螺杆菌HopQ的胞外结构域结合的小分子；以及(h)与所述CEACAM家族成员结合、优选与所述CEACAM家族成员的胞外结构域结合、更优选与所述CEACAM家族成员的N-结构域结合的小分子。5.根据权利要求4所述应用的抑制剂，其中所述(多)肽配体选自所述CEACAM家族成员或幽门螺杆菌HopQ的抗体、抗体衍生物、抗体模拟物、肽适配体和可溶性片段；其中所述肽模拟物配体选自类肽、β-肽和D-肽；其中所述核酸配体选自DNA适配体、RNA适配体和XNA适配体；和/或其中所述抑制性核酸分子选自siRNA、shRNA、miRNA和反义DNA或RNA分子。6.根据权利要求4或5所述应用的抑制剂，其中幽门螺杆菌HopQ的所述胞外结构域是幽门螺杆菌HopQ的插入结构域、环A、环B、环C或环D，其中：环A位于幽门螺杆菌HopQ的螺旋H3与链S1之间；环B位于幽门螺杆菌HopQ的链S2与螺旋H4之间；环C位于幽门螺杆菌HopQ的螺旋H5与螺旋H6之间；并且环D位于幽门螺杆菌HopQ的螺旋H7与螺旋H8之间。7.根据权利要求1至6中任一项所述应用的抑制剂，其中所述由幽门螺杆菌引起或与其相关的疾病或病症选自幽门螺杆菌感染和由幽门螺杆菌引起的胃十二指肠病症，其中优选地所述由幽门螺杆菌引起的胃十二指肠病症选自胃炎、慢性胃炎、胃萎缩、胃或十二指肠溃疡、胃癌和MALT淋巴瘤。8.用于鉴定用于预防或治疗由幽门螺杆菌引起或与其相关的疾病或病症的药物候选物的体外方法，所述方法包括：(a)使(i)CEACAM蛋白或其功能性片段与(ii)幽门螺...

【专利技术属性】
技术研发人员：阿娜希塔·贾瓦希里，托比亚斯·克鲁泽，马库斯·格哈德，伯恩哈德·B·辛格尔，丹尼尔·霍恩伯格，汗·雷莫特，马蒂亚斯·曼，费利克斯·迈斯纳，斯特芬·巴克特，
申请(专利权)人：慕尼黑工业大学，马普协会，
类型：发明
国别省市：德国,DE