吲唑-3-羧酰胺及其作为WNT/β-CATENIN信号传导通路抑制剂的用途制造技术

提供了用于治疗各种疾病和病状的吲唑‑3‑羧酰胺化合物。更具体说，本发明专利技术涉及吲唑‑3‑羧酰胺化合物或其类似物在治疗疾病中的应用，所述疾病以Wnt信号传导途径激活(例如，癌症，异常细胞增殖，血管发生和骨关节炎)、Wnt信号传导途径介导的细胞事件的调节以及Wnt信号传导和/或一种或多种Wnt信号传导组分的突变或失调所致遗传疾病和神经学病状/失常/疾病为特征。还提供了治疗Wnt相关疾病状态的方法。

Indazole-3-carboxylamide and its use as a WNT/beta-CATENIN signal transduction pathway inhibitor

Indazole 3 carboxyamide compounds for the treatment of various diseases and symptoms are provided. More specifically, the present invention relates to the application of indazole 3 carboxyamide compounds or their analogues in the treatment of diseases that are activated by Wnt signaling pathways (e.g., cancer, abnormal cell proliferation, angiogenesis and osteoarthritis), the regulation of cell events mediated by Wnt signaling pathways, and the mutation or loss of Wnt signaling and/or one or more Wnt signaling components. These disorders are characterized by hereditary and neurological symptoms/disorders/diseases. The treatment of Wnt-related disease status is also provided.

【技术实现步骤摘要】
吲唑-3-羧酰胺及其作为WNT/β-CATENIN信号传导通路抑制剂的用途本专利技术专利申请是国际申请号为PCT/US2012/055172，国际申请日为2012年9月13日，进入中国国家阶段的申请号为201280055729.8的专利技术专利申请的分案申请。相关申请相关申请的交叉引用本申请要求2011年9月14日提交的美国临时申请61/534,601，2012年4月16日提交的美国临时申请61/624,646的权益，其通过引用全文纳入本文。
技术介绍
专利
本专利技术涉及肿瘤治疗领域。更具体说，本申请涉及吲唑-3-羧酰胺化合物或其盐或类似物在治疗癌症，尤其是结肠癌、卵巢癌、胰腺癌、乳房癌、肝癌、前列腺癌和血液癌症中的应用。
技术介绍
模式形成(patternformation)是胚细胞形成分化组织的有序空间排列的活动。对这些模式效应潜在机理的推测通常集中于引发模式化组织的合适应答的信号传导分子的分泌。想要鉴定此类信号传导分子的最近工作暗示有少数基因家族各成员编码的分泌蛋白。长久以来，癌症生物学的概念是癌症因形成癌症干细胞而产生和生长，这些癌症干细胞仅占肿瘤中的少部分细胞，但对于肿瘤的扩散至关重要。由于预先存在自我更新和无限复制能力，干细胞作为癌症的细胞起源是令人感兴趣的。此外，与组织中其它细胞相比，干细胞寿命较长，从而有更多机会积累多种额外的突变，而这些突变是细胞增殖速度提高和临床显著癌症产生所需。最近，癌症起源中尤其令人感兴趣的是观察到参与正常组织中干细胞自我更新的Wnt信号传导途径在连续激活后还与许多类型癌症的产生和生长有关。因此，该途径可能在干细胞的正常自我更新和癌症干细胞的异常调节增殖之间建立联系。Wnt生长因子家族包括在小鼠中鉴定的超过10种基因以及在人中鉴定到的至少19种基因。信号传导分子的Wnt家族成员介导无脊椎动物和脊椎动物发育期间的许多重要的短程和远程模式化过程。已知Wnt信号传导途径在调节生长和分化的诱导相互作用中有重要作用，并且在胚胎后组织完整性的内稳态维持中起重要作用。Wnt稳定胞质β-连锁蛋白，其刺激包括c-myc、cjun、fra-l和细胞周期蛋白Dl在内的基因的表达。此外，Wnt信号传导的误调节可导致发育缺陷，并涉及数种人癌症的起因。最近发现Wnt途径涉及越来越多的成人组织中干细胞或祖细胞的维持，所述组织目前包括皮肤、血液、肠、前列腺、肌肉和神经系统。据信，Wnt途径的病理性激活也是导致西方国家所有散发病例中85％以上直肠结肠癌的起始事件。Wnt途径激活在肝细胞癌、乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、黑色素瘤、间皮瘤、淋巴瘤和白血病中也有广泛报道。除癌症外，Wnt途径的抑制剂可用于干细胞研究或治疗以异常Wnt激活为特征的任何疾病，例如糖尿病性视网膜病、新生血管性青光眼、类风湿性关节炎、硬皮病以及霉菌和病毒感染及骨和软骨疾病。因此，其是本领域中极其令人感兴趣的治疗靶标。除癌症外，Wnt信号传导组分突变导致的遗传疾病有许多病例。所述许多疾病的一些例子是阿耳茨海默病[Proc.Natl.Acad.Sci.USA(2007),104(22),9434-9]，骨关节炎，结肠息肉病[Science(1991),253(5020),665-669]，骨密度和眼脉管缺陷(骨质疏松-假性神经胶质瘤综合征，OPPG)[N.Engl.J.Med.(2002),346(20),1513-21]，家族性渗出性玻璃体视网膜病变[Hum.Mutat.(2005),26(2),104-12]，视网膜血管发生[Nat.Genet.(2002),32(2),326-30]，早期冠心病[Science(2007),315(5816),1278-82]，先天性四肢切断综合征[Am.J.Hum.Genet.(2004),74(3),558-63]，副中肾管退化和男性化[Engl.J.Med.(2004),351(8),792-8]，SERKAL综合征[Am.J.Hum.Genet.(2008),82(1),39-47]，2型糖尿病[Am.J.Hum.Genet.(2004),75(5),832-43；N.Engl.J.Med.(2006),355(3),241-50]，富尔曼(Fuhrmann)综合征[Am.J.Hum.Genet.(2006),79(2),402-8]，AARRS(Al-Awadi/Raas-Rothschild/Schinzel)短肢综合征[Am.J.Hum.Genet.(2006),79(2),402-8]，牙-甲-皮肤发育异常[Am.J.Hum.Genet.(2007),81(4),821-8]，肥胖症[Diabetologia(2006),49(4),678-84]，裂手/足畸形[Hum.Mol.Genet.(2008),17(17),2644-53]，尾侧重复综合征[Am.J.Hum.Genet.(2006),79(1),155-62]，先天性缺牙[Am.J.Hum.Genet.(2004),74(5),1043-50]，维尔姆斯瘤[Science(2007),315(5812),642-5]，骨骼发育异常[Nat.Genet.(2009),41(1),95-100]，灶性皮肤发育不全[Nat.Genet.(2007),39(7),836-8]，常染色体隐性甲缺如[Nat.Genet.(2006),38(11),1245-7]，神经管缺陷[N.Engl.J.Med.(2007),356(14),1432-7]，α-地中海贫血(ATRX)综合征[TheJournalofNeuroscience(2008),28(47),12570–12580]，脆性X综合征[PLoSGenetics(2010),6(4),e1000898]，ICF综合征，安琪曼(Angelman)综合征[BrainResearchBulletin(2002),57(1),109-119]，帕-魏二氏综合征[JournalofNeuroscience(2006),26(20),5383-5392]，贝-威二氏综合征[PediatricandDevelopmentalPathology(2003),6(4),299-306]和Rett综合征。Wnt信号传导途径对细胞信号传导的调节是形成神经元回路的关键。Wnt途径在神经组织以及轴突寻路、树突发育和突触组装中进行调制。通过不同的受体，Wnt途径激活和/或调节各种信号传导途径以及导致细胞骨架的局部改变或涉及核功能的全体细胞改变的其他过程。进来，发现了形成和细化神经元连接所必需的神经元活性与Wnt信号传导之间的联系。事实上，神经元活性调节各种Wnt蛋白的释放及其受体的定位。Wnt途径介导神经元活性或经历诱导的突触结构改变。证据表明Wnt信号传导功能异常可导致神经障碍[BrainResearchReviews(2000),33(1),1–12；Oncogene(2006)25(57),7545-7553；MolecularNeurodegeneration(2008),3,9；NeurobiologyofDisease(2010),38(2),148–153；JournalofNeurodev本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐或前药：

【技术特征摘要】
2011.09.14 US 61/534,601;2012.04.16 US 61/624,6461.一种具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐或前药：其中：R1、R2和R4独立地选自：H、C1-9烷基、卤化物、-N(R10)2、-XR10、CN、-OCF3和-CF3；R3选自：芳基R6、吡啶基R6、嘧啶基R6、哒嗪基R6和吡嗪基R6；R5选自-(C1-9烷基)n碳环基R7、-哌嗪基R7、-四氢吡喃基R7、-吡咯烷基R7、-哌啶基R7、-芳基R7和杂芳基R7；限制条件是当R1、R2和R4是H，R3选自：3-吡啶基R6、4-吡啶基R6、2-吡啶基R6、苯基R6、嘧啶R6、并且R6和R7是H时，R5不是4-吡啶基R7；限制条件是当R1、R2和R4是H，R3选自3-吡啶基R6和4-吡啶基R6，并且R6和R7是H时，R5不是–(CH2)(3-吡啶基)R7；限制条件是当R1、R2和R4是H，R3是4-吡啶基R6，并且R6和R7是H时，R5不是苯基R7；限制条件是当R1、R2和R4是H，R5选自：苯基R7、并且R6和R7是H时，R3不是3-吡啶基R6；每个R6是1-5个各自选自下组的取代基：H、C1-9烷基、卤素、氨基、-OCF3、-CF3、-CN、-XR10、-(C1-9烷基)n碳环基R8、-(C1-9烷基)n杂环基R8、-(C1-9烷基)芳基R8、-(C1-9烷基)n杂芳基R8、-C(＝O)R11、-N(R10)C(＝O)R11、-(C1-9烷基)nN(R10)2、-(C1-9烷基)nN(R10)SO2R11和-SO2R11；每个R7是1-5个各自选自下组的取代基：H、C1-9烷基、卤素、氨基、-OCF3、-CF3、-CN、-XR10、-(C1-9烷基)n碳环基R9、-(C1-9烷基)n杂环基R9、-芳基R9、-(C1-9烷基)n杂芳基R9、-C(＝O)R11、-N(R10)C(＝O)R11、-(C1-9烷基)nN(R10)2和-(C1-9烷基)nN(R10)SO2R11；每个R8是1-5个各自选自下组的取代基：H、C1-3烷基、卤素、氨基、OCF3、-CF3-CN、-XR12、-C(＝O)R13、-N(R12)C(＝O)R13、-(C1-9烷基)nN(R12)2、-(C1-9烷基)nN(R12)SO2R13和-SO2R13；每个R9是1-5个各自选自下组的取代基：H、C1-3烷基、卤素、氨基、-OCF3、-CF3-CN、-XR12、-C(＝O)R13、-N(R12)C(＝O)R13、-(C1-9烷基)nN(R12)2、-(C1-9烷基)nN(R12)SO2R13和-SO2R13；每个R10独立地选自：H、C1-9烷基、-(C1-9烷基)nN(R14)2、-(C1-9烷基)n碳环基R8、-(C1-9烷基)n杂环基R8、-(C1-9烷基)n芳基R8和-(C1-9烷基)n杂芳基R8；每个R11独立地选自：C1-9烷基、-N(R14)2、-(C1-9烷基)n碳环基R8、-(C1-9烷基)n杂环基R8、-(C1-9烷基)n芳基R8和-(C1-9烷基)n杂芳基R8；每个R12独立地选自：H、C1-9烷基、-(C1-9烷基)nN(R14)2、-(C1-9烷基)n碳环基、-(C1-9烷基)n杂环基、-(C1-9烷基)n芳基和-(C1-9烷基)n杂芳基；每个R13独立地选自：C1-9烷基、-N(R14)2、-(C1-9烷基)n碳环基、-(C1-9烷基)n杂环基、-(C1-9烷基)n芳基和-(C1-9烷基)n杂芳基；每个R14独立地选自：H、C1-3烷基、碳环基和芳基；每个X选自：键、-O-和-S-；和每个n是0或1。2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，n是0。3.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，n是1。4.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，X是O。5.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R1,R2和R4是H。6.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R3是3-吡啶基R6。7.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R3是5-嘧啶基R6。8.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R3是4-哒嗪基R6。9.如权利要求6-8中任一项所述的化合物，其特征在于，R6是一个取代基，选自H和-N(R9)C(＝O)R10。10.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R5是–杂芳基R7。11.如权利要求10所述的化合物，其特征在于，所述杂芳基是3-吡啶基。12.如权利要求10所述的化合物，其特征在于，所述杂芳基是5-嘧啶基。13.如权利要求10所述的化合物，其特征在于，所述杂芳基是4-哒嗪基。14.如权利要求10所述的化合物，其特征在于，R7是一个取代基，选自：H、卤素、-OCF3、-CF3、-(C1-9烷基)n杂环基R9、-(C1-9烷基)nN(R10)2、-(C1-9烷基)nN(R10)SO2R11和-N(R10)C(＝O)R11。15.一种具有通式Ia的结构的化合物或其药学上可接受的盐或其前药：其中：R3选自芳基R6、吡啶基R6、嘧啶基R6、哒嗪基R6和吡嗪基R6；R5选自-哌嗪基R7、-四氢吡喃基R7、-吡咯烷基R7、-哌啶基R7、-碳环基R7、-芳基R7和-杂芳基R7；限制条件是当R3选自：3-吡啶基R6、4-吡啶基R6、2-吡啶基R6、苯基R6、嘧啶R6、并且R6和R7是H时，R5不是4-吡啶基R7；限制条件是当R3选自3-吡啶基R6和4-吡啶基R6并且R6和R7是H时，R5不是–(CH2)(3-吡啶基)R7；限制条件是当R3是4-吡啶基R6并且R6和R7是H时，R5不是苯基R7；限制条件是当R5选自：苯基R7、并且R6和R7是H时，R3不是3-吡啶基R6；每个R6是1-2个各自选自下组的取代基：H、C1-3烷基、卤素、氨基、-OCF3、-CF3、-CN、-OR10、-(C1-2烷基)杂环基R8、-杂环基R8、-(C1-2烷基)芳基R8、-C(＝O)R11、-N(R10)C(＝O)R11和-(C1-2烷基)N(R10)2；每个R7是1-2个各自选自下组的取代基：H、C1-3烷基、卤素、氨基、-OCF3、-CF3、-CN、-OR10、-(C1-2烷基)杂环基R9、-杂环基R9、-芳基R9、-C(＝O)R11、-N(R10)C(＝O)R11、-N(R10)2、-(C1-2烷基)N(R10)2、-N(R10)SO2R11；每个R8是1-2个各自选自下组的取代基：H、C1-3烷基、卤素、氨基、OCF3、-CF3–CN和-OR12；每个R9是1-2个各自选自下组的取代基：H、C1-3烷基、卤素、氨基、-OCF3、-CF3–CN和-OR12；每个R10独立地选自下组：H、C1-3烷基、-(C1-3烷基)N(R14)2和-芳基R8；每个R11独立地选自下组：C1-3烷基、-N(R14)2、-碳环基R8和-杂环基R8；每个R12独立地选自：H和C1-3烷基；每个R14独立地选自：H、C1-3烷基和碳环基。16.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物具有选自下组的结构：17.如权利要求16所述的化合物，其特征在于，所述化合物具有选自下组的结构：1...

【专利技术属性】
技术研发人员：J·胡德，S·K·克西，
申请(专利权)人：萨穆梅德有限公司，
类型：发明
国别省市：美国,US