通过脱MOM保护合成3-碘-N-保护-L-酪氨酸甲酯的方法技术

本发明专利技术公开了通过脱MOM保护合成3‑碘‑N‑保护‑L‑酪氨酸甲酯的方法，属于有机合成技术领域。将N‑保护‑L‑酪氨酸甲酯与MOMCl和碘试剂反应得到3‑碘‑N‑保护‑O‑甲基甲醚‑L‑酪氨酸甲酯，随后在钯催化下、氢气氛围中常压脱MOM保护得到3‑碘‑N‑保护‑L‑酪氨酸甲酯。本发明专利技术所采用的脱MOM保护基的方法避免了常规的盐酸、乙酸、三氟乙酸或三氟化硼乙醚等强酸体系中基团耐受性问题，反应选择性高，后处理简单。

Synthesis of 3-Iodine-N-Protected-L-Tyrosine Methyl Ester by DeMOM Protection

The invention discloses a method for synthesizing 3 iodine N protection L tyrosine methyl ester by removing MOM protection, belonging to the technical field of organic synthesis. 3_I_N_protected_O_methyl ether_L_tyrosine methyl ester was obtained by reacting N_protected_L_tyrosine methyl ester with MOMCl and iodine reagent, and then 3_I_N_protected_L_tyrosine methyl ester was obtained under the catalysis of palladium and the protection of MOM at atmospheric pressure in hydrogen atmosphere. The method of removing MOM protective group in the invention avoids the problem of group tolerance in conventional strong acid systems such as hydrochloric acid, acetic acid, trifluoroacetic acid or boron trifluoride ether, has high reaction selectivity and simple post-treatment.

【技术实现步骤摘要】
通过脱MOM保护合成3-碘-N-保护-L-酪氨酸甲酯的方法
本专利技术属于有机合成
，具体涉及一种通过脱甲基甲醚基团合成3-碘-N-保护-L-酪氨酸甲酯的方法。
技术介绍
环肽类天然产物在抗肿瘤和抗菌等活性方面效果显著，是目前新药研究的热点领域。酪氨酸骨架广泛存在于环肽类天然产物中，对维持抗肿瘤或抗菌活性具有重要意义。在这类天然产物的合成中氨基酸的选择性保护和去保护对控制反应位点、提高反应效率至关重要。MOM(甲基甲醚)是常用的羟基保护基，在肽的合成中应用广泛，但是文献报道的脱MOM的方法以酸性条件居多，具体示例如下：HidenoriWatanabe研究小组在合成tyroscherin的过程中用三氟乙酸在四氢呋喃、甲醇和水的存在下，回流脱去MOM、Boc(叔丁氧羰基)、TBS(叔丁基二甲基硅基)基团得到目标产物[Tetrahedron,2009,65:3629-3638]，反应方程式如下：HitoshiKAGAWA等人在合成黄酮衍生物时用17.8％的盐酸甲醇溶液在甲醇中于100℃反应，以66％的收率得到关环的黄酮化合物，另外还有24.8％的脱MOM产物[Chem.Pharm.Bull.,2005,53:547-554]，反应方程式如下：OghaleObaro-Best等人利用氯化铋，在乙腈-水溶剂中于50℃反应2小时，以90％的收率得到脱MOM的对苄氧基苯酚[Synth.Commun.,2016,DOI:10.1080/00397911.2016.1158270]。以上述示例为代表，目前文献报道的脱MOM的方法多是用盐酸、三氟乙酸等强酸或三溴化硼、三氟化硼乙醚等强路易斯酸，这些条件的主要缺点是酸性太强，容易引起副反应，后处理繁琐，不适用于含有不耐酸基团分子的合成。
技术实现思路
为了克服上述缺点，本专利技术采用N-保护-L-酪氨酸甲酯先后与氯甲基甲醚和碘单质反应得到3-碘-N-保护-O-甲基甲醚-L-酪氨酸甲酯，在钯催化剂、氢气条件下脱甲基甲醚得到3-碘-N-保护-L-酪氨酸甲酯。本专利技术提供了一种脱甲基甲醚基团合成3-碘-N-保护-L-酪氨酸甲酯的方法，其特征在于包括如下步骤：包括如下步骤：第一步、将N-保护-L-酪氨酸甲酯依次进行羟基的MOM保护和3位碘代反应得到3-碘-N-保护-O-甲基甲醚-L-酪氨酸甲酯；第二步、3-碘-N-保护-O-甲基甲醚-L-酪氨酸甲酯在钯催化下、氢气氛围中脱MOM保护得到3-碘-N-保护-L-酪氨酸甲酯。进一步地，在上述技术方案中，保护基P选自叔丁氧羰基、苄氧羰基、乙酰基或苯甲酰基。进一步地，在上述技术方案中，第一步中、式I原料与氯甲基甲醚和碱在氯代溶剂中反应，接着再与单质碘、银试剂反应得到式II中间体。氯代溶剂选自二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷等。进一步地，在上述技术方案中，第一步中、碱选自氢化钠、三乙胺、二异丙基乙基胺、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾或氢氧化钠；银试剂选自硝酸银、硫酸银或三氟乙酸银。通过控制银试剂的当量不超过起始原料I的1.2倍，来确保反应无明显可见二碘代物杂质。进一步地，在上述技术方案中，第二步中、式II中间体溶解于醇溶液中，加入钯催化剂，在氢气氛下反应，过滤蒸干溶剂，重结晶得到式III产品。重结晶溶剂优选乙酸乙酯。优选压力范围为1-2atm。超过3atm时，脱碘副产物会随反应时间延长或温度升高明显增加。进一步地，在上述技术方案中，第二步中、钯催化剂选自钯碳或氢氧化钯；常见市售规格的5％或10％钯碳均可使用。醇溶液选自甲醇、乙醇或异丙醇。进一步地，在上述技术方案中，第二步中、式II中间体与钯催化剂的摩尔比是1000:1-5:1。专利技术有益效果本专利技术从N-保护-L-酪氨酸甲酯为原料，先后与氯甲基甲醚和碘单质反应得到3-碘-N-保护-O-甲基甲醚-L-酪氨酸甲酯，接着在钯催化剂、氢气条件下脱甲基甲醚得到3-碘-N-保护-L-酪氨酸甲酯。两步反应收率高，脱保护在中性条件下进行，相对温和，对于不耐酸的基团没有任何影响，非常适用于肽类的合成。同时，后处理只需过滤并重结晶即可，提高了反应收率，简化了后处理过程，为该类化合物的合成提供了简便可行的途径。附图说明图1为实施例1中3-碘-N-苄氧羰基-L-酪氨酸甲酯的1H-NMR；图2为实施例1中3-碘-N-苄氧羰基-L-酪氨酸甲酯的13C-NMR；图3为实施例3中3-碘-N-叔丁氧羰基-L-酪氨酸甲酯的1H-NMR；图4为实施例3中3-碘-N-叔丁氧羰基-L-酪氨酸甲酯的13C-NMR。具体实施方式实施例13-碘-N-苄氧羰基-L-酪氨酸甲酯的制备1)称取1.0mmolN-苄氧羰基-L-酪氨酸甲酯，用20mL二氯甲烷溶解，然后加入3.0mmol三乙胺和1.0mmolMOMCl(氯甲基甲醚)，然后反应3小时，减压蒸干，加入25mL乙酸乙酯和10mL水萃取，有机相用10mL水和饱和食盐水各洗一次，无水硫酸钠干燥，减压蒸去有机溶剂，接着采用10mL甲醇溶解，然后加入1.0mmol硝酸银和1.0mmol碘，反应1小时后减压蒸干溶剂，加入25mL乙酸乙酯和10mL水萃取，有机萃取液减压蒸干后得到粗品0.51g，50mL乙酸乙酯重结晶得到3-碘-N-苄氧羰基-O-甲基甲醚-L-酪氨酸甲酯0.44g，收率为89％。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ(ppm)7.53(1H,d),7.39-7.29(5H,m),7.02-6.92(2H,m),5.33-5.28(1H,m),5.20(2H,s),5.15-5.05(2H,m),4.63-4.57(1H,m),3.73(3H,s),3.49(3H,s),3.05-2.94(2H,m).13C-NMR(75MHz,CDCl3):δ(ppm)171.83,155.69,155.37,140.22,136.29,131.25,130.40,128.66,128.30,128.17,114.85,95.09,87.30,67.14,56.52,54.91,52.51,36.94.2)称取0.5mmol3-碘-N-苄氧羰基-O-甲基甲醚-L-酪氨酸甲酯，用5mL甲醇溶解后，加入0.005mmol5％钯碳，在氢气氛下(1atm)室温反应1小时，检测反应完毕，未发现有掉碘产物及其它杂质(TLC)。过滤除去固体，减压蒸干有机溶剂后，乙酸乙酯重结晶得到3-碘-N-苄氧羰基-L-酪氨酸甲酯0.2g，收率为88％；1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ(ppm)7.22(5H,s),6.82(1H,d),6.68(1H,d),6.61(1H,d),5.36(1H,dd),4.99(2H,s),4.52-4.48(1H,m),3.60(3H,s),2.93-2.84(2H,m).13C-NMR(75MHz,CDCl3):δ(ppm)172.38,172.03,156.00,155.47,154.58,139.21,136.08,130.72,130.34,129.49,128.58,128.54,128.23,128.05,126.96,115.65,115.16,85.02,67.22,55.10,52.43,37.39,36.88.实施例23-碘-N-苄氧羰基-L-酪氨酸甲酯的制备1本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.通过脱MOM保护合成3‑碘‑N‑保护‑L‑酪氨酸甲酯的方法，其特征在于，反应方程式如下:

【技术特征摘要】
1.通过脱MOM保护合成3-碘-N-保护-L-酪氨酸甲酯的方法，其特征在于，反应方程式如下:包括如下步骤：第一步、将N-保护-L-酪氨酸甲酯依次进行羟基的MOM保护和3位碘代反应得到3-碘-N-保护-O-甲基甲醚-L-酪氨酸甲酯；第二步、3-碘-N-保护-O-甲基甲醚-L-酪氨酸甲酯在钯催化下、氢气氛围中脱MOM保护得到3-碘-N-保护-L-酪氨酸甲酯。2.根据权利要求1所述合成3-碘-N-保护-L-酪氨酸甲酯的方法，其特征在于：保护基P选自叔丁氧羰基、苄氧羰基、乙酰基或苯甲酰基。3.根据权利要求1所述合成3-碘-N-保护-L-酪氨酸甲酯的方法，其特征在于：第一步中、式I原料与氯甲基甲醚和碱在氯代溶剂中反应，接着再与单质碘、银试剂反应得到式II中间体。4.根据权利要求3所述合成3-碘-N-保护-L-酪氨酸甲酯的方法...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘娜娜，刘建平，侯绍刚，
申请(专利权)人：安阳工学院，
类型：发明
国别省市：河南,41