取代合成(Z)-3-氨基-2-(2-氟-3-甲氧基苯基)-2-丁烯酸乙酯的方法技术

本发明专利技术公开了取代合成(Z)‑3‑氨基‑2‑(2‑氟‑3‑甲氧基苯基)‑2‑丁烯酸乙酯的方法，包括以下步骤：(1)将如式II所示的2‑(2‑氟‑3‑甲氧基苯基)‑2‑羟基乙酸乙酯与甲烷磺酰氯发生取代反应，得到如式V所示的2‑氯(2‑氟‑3‑甲氧基苯基)乙酸乙酯；

SYNTHESIS OF (Z) -3-AMINO-2-(2-fluoro-3-methoxyphenyl) -2-BUTYLENE ACID ETHYL ESTER BY SUBSTITUTION

The present invention discloses a method for substitution synthesis of (Z) 3 amino 3 2 (2 fluflufluorine 3 methoxyphenyl) 2 2 2 2 butenyl ethyl ester, which comprises the following steps: (1) 2 (2 (flufluorine 3 methoxyphenyl) 3 methoxyphenyl) 2 hydroxacetethyl acetate reacts with methyl sulfsulfsulfsulfonyl chloride chloride to obtain 2 methoxyphenyl) ethyl acetate;

【技术实现步骤摘要】
取代合成(Z)-3-氨基-2-(2-氟-3-甲氧基苯基)-2-丁烯酸乙酯的方法
本专利技术属于有机合成和医药中间体
，具体涉及取代合成(Z)-3-氨基-2-(2-氟-3-甲氧基苯基)-2-丁烯酸乙酯的方法。
技术介绍
elagolix是一种口服GnRH拮抗剂，其获得美国食品和药物管理局的批准，用以治疗因子宫内膜异位症导致的疼痛。其在合成中会使用到中间体(Z)-3-氨基-2-(2-氟-3-甲氧基苯基)-2-丁烯酸乙酯，其结构式如下：根据美国专利WO2009062087的记载，该中间体可经由下述路线合成得到：从上述合成路线可知，现有技术的该路线为四步法合成，存在合成路线长、工艺复杂、设备成本投入高、且反应过程不易控制、收率低的不足。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题在于：合成目标中间体的常规路线较长。本专利技术采用以下技术方案解决上述技术问题：取代合成(Z)-3-氨基-2-(2-氟-3-甲氧基苯基)-2-丁烯酸乙酯的方法，包括以下步骤：(1)将如式II所示的2-(2-氟-3-甲氧基苯基)-2-羟基乙酸乙酯与甲烷磺酰氯发生取代反应，得到如式V所示的2-氯(2-氟-3-甲氧基苯基)乙酸乙酯；(2)如式V所示的2-氯(2-氟-3-甲氧基苯基)乙酸乙酯经Blaise反应得到如式I所示的(Z)-3-氨基-2-(2-氟-3-甲氧基苯基)-2-丁烯酸乙酯；优选地，本专利技术所述的取代合成(Z)-3-氨基-2-(2-氟-3-甲氧基苯基)-2-丁烯酸乙酯的方法，所述步骤(1)的具体操作如下：将如式II所示的2-(2-氟-3-甲氧基苯基)-2-羟基乙酸乙酯溶解于溶剂中，向其中加入甲烷磺酰氯、碱后发生取代反应；反应结束后将混合物浓缩至干，对浓缩物洗涤、干燥得到如式V所示的2-氯(2-氟-3-甲氧基苯基)乙酸乙酯。优选地，本专利技术所述的取代合成(Z)-3-氨基-2-(2-氟-3-甲氧基苯基)-2-丁烯酸乙酯的方法，所述步骤(2)的具体操作如下：将如式V所示的2-氯(2-氟-3-甲氧基苯基)乙酸乙酯溶于有机溶剂，向其中加入锌粉后发生Blaise反应；反应结束后，将混合物浓缩至干，经洗涤、干燥、纯化得到如式I所示的(Z)-3-氨基-2-(2-氟-3-甲氧基苯基)-2-丁烯酸乙酯。优选地，本专利技术所述的取代合成(Z)-3-氨基-2-(2-氟-3-甲氧基苯基)-2-丁烯酸乙酯的方法，所述步骤(2)的反应物中还包括有催化剂。优选地，本专利技术所述的取代合成(Z)-3-氨基-2-(2-氟-3-甲氧基苯基)-2-丁烯酸乙酯的方法，步骤(1)中所述的溶剂选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、THF、DMF、二乙二醇二甲醚中的任一种；和/或步骤(1)中所述的碱选自三乙胺、DIPEA、吡啶、DMAP或三乙胺与吡啶的混合物。优选地，本专利技术所述的取代合成(Z)-3-氨基-2-(2-氟-3-甲氧基苯基)-2-丁烯酸乙酯的方法，步骤(1)中所述洗涤的具体操作如下：先采用二氯甲烷和盐酸水溶液的混合物作为洗涤剂对浓缩物进行洗涤，分取有机相后，依次采用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤有机相。优选地，本专利技术所述的取代合成(Z)-3-氨基-2-(2-氟-3-甲氧基苯基)-2-丁烯酸乙酯的方法，步骤(2)中所述的有机溶剂为混合溶剂，所述混合溶剂是由乙腈与甲苯、二甲苯、1,2-二氯乙烷、THF、DMF中的任一种混合而成；和/或所述催化剂为TBAB、TBACl、TBAOTf或TBAI。优选地，本专利技术所述的取代合成(Z)-3-氨基-2-(2-氟-3-甲氧基苯基)-2-丁烯酸乙酯的方法，步骤(2)中所述洗涤的具体操作如下：采用二氯甲烷和饱和氯化铵水溶液的混合物作为洗涤剂洗涤浓缩物，分取有机相，再依次实用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤有机相。优选地，本专利技术所述的取代合成(Z)-3-氨基-2-(2-氟-3-甲氧基苯基)-2-丁烯酸乙酯的方法，每1.0g，1.0equiv.如式II所示的2-(2-氟-3-甲氧基苯基)-2-羟基乙酸乙酯与0.9-2.4equiv.的甲基磺酰氯、1-4equiv.的碱反应；和/或步骤(1)所述的取代反应的过程为加热至50℃反应18h；或加热至回流反应4-32h。优选地，本专利技术所述的取代合成(Z)-3-氨基-2-(2-氟-3-甲氧基苯基)-2-丁烯酸乙酯的方法，每1.0g，1.0equiv的如式V所示的2-氯(2-氟-3-甲氧基苯基)乙酸乙酯与1-5equiv.的锌粉、0.1-0.2equiv.的催化剂反应；和/或步骤(2)所述的Blaise反应的过程为加热至50℃反应10h，或加热至回流反应6-32h。本专利技术技术有益效果：本专利技术技术方案仅通过两步反应就可获得目标产物，合成路线短，操作简单；通过选择合理的试剂、溶剂、反应条件以获得较高的收率，提高经济效益；在第二步反应中通过加入催化剂，促进主反应的发生，减少副反应，避免引入不必要的杂质，使得反应物易于纯化，以获得纯度较高的产物。具体实施方式为便于本领域技术人员理解本专利技术技术方案，现结合说明书具体实施例对本专利技术技术方案做进一步的说明。本专利技术实施例通过以下路线合成如式I所示的(Z)-3-氨基-2-(2-氟-3-甲氧基苯基)-2-丁烯酸乙酯：实施例1(1)如式V所示的2-氯(2-氟-3-甲氧基苯基)乙酸乙酯的合成路线：具体操作：在反应器中，将1.0g，1.0equiv.的如式II所示的2-(2-氟-3-甲氧基苯基)-2-羟基乙酸乙酯溶于10mL二氯甲烷，向其中加入1.2equiv.的甲基磺酰氯(MsCl)、2.0equiv.的DMAP，加热至回流反应18h；反应结束后，将混合物浓缩至干，采用二氯甲烷和1N盐酸水溶液的混合液作为洗涤剂洗涤浓缩物，分取有机相，再依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤有机相，然后采用硫酸钠干燥并旋干，最后经柱层析得到0.86equiv.的如式V所示的2-氯(2-氟-3-甲氧基苯基)乙酸乙酯，其收率为86％。采用高分辨质谱(ESI+)检测，其检测值为247.0539；M+H+的高分辨质谱计算值为247.0532，经比对可确认产物结构。(2)如式I所示的(Z)-3-氨基-2-(2-氟-3-甲氧基苯基)-2-丁烯酸乙酯的合成路线：具体操作：在反应器中，将1.0g，1.0equiv.的如式V所示的(Z)-3-氨基-2-(2-氟-3-甲氧基苯基)-2-丁烯酸乙酯溶于10mL乙腈和10mL甲苯组成的混合溶剂中，向其中加入2.0equiv.的锌粉、0.1equiv.的TBAI，将体系加热至回流，搅拌下反应18h；反应结束后，将混合物浓缩至干；采用二氯甲烷和饱和氯化铵水溶液的混合物作为洗涤剂洗涤浓缩物，分取有机相；再依次使用饱和碳酸氢钠、饱和食盐水洗涤有机相，随后采用硫酸钠干燥并旋干，得到0.52equiv.无色油状物，即如式I所示的(Z)-3-氨基-2-(2-氟-3-甲氧基苯基)-2-丁烯酸乙酯，其收率为52％。采用高分辨质谱(ESI+)检测，检测值为254.1195；M+H+的高分辨质谱计算值为254.1187，经比对可确认产物结构。实施例2(1)如式V所示的2-氯(2-氟-3-甲氧基苯基)乙酸乙酯的合成路线：具体操作：在反应器中，将1.0g，1.0equiv.的如式II所示的2-(2本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.取代合成(Z)‑3‑氨基‑2‑(2‑氟‑3‑甲氧基苯基)‑2‑丁烯酸乙酯的方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)将如式II所示的2‑(2‑氟‑3‑甲氧基苯基)‑2‑羟基乙酸乙酯与甲烷磺酰氯发生取代反应，得到如式V所示的2‑氯(2‑氟‑3‑甲氧基苯基)乙酸乙酯；

【技术特征摘要】
1.取代合成(Z)-3-氨基-2-(2-氟-3-甲氧基苯基)-2-丁烯酸乙酯的方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)将如式II所示的2-(2-氟-3-甲氧基苯基)-2-羟基乙酸乙酯与甲烷磺酰氯发生取代反应，得到如式V所示的2-氯(2-氟-3-甲氧基苯基)乙酸乙酯；(2)如式V所示的2-氯(2-氟-3-甲氧基苯基)乙酸乙酯经Blaise反应得到如式I所示的(Z)-3-氨基-2-(2-氟-3-甲氧基苯基)-2-丁烯酸乙酯；2.根据权利要求1所述的取代合成(Z)-3-氨基-2-(2-氟-3-甲氧基苯基)-2-丁烯酸乙酯的方法，其特征在于，所述步骤(1)的具体操作如下：将如式II所示的2-(2-氟-3-甲氧基苯基)-2-羟基乙酸乙酯溶解于溶剂中，向其中加入甲烷磺酰氯、碱后发生取代反应；反应结束后将混合物浓缩至干，对浓缩物洗涤、干燥、纯化得到如式V所示的2-氯(2-氟-3-甲氧基苯基)乙酸乙酯。3.根据权利要求1所述的取代合成(Z)-3-氨基-2-(2-氟-3-甲氧基苯基)-2-丁烯酸乙酯的方法，其特征在于，所述步骤(2)的具体操作如下：将如式V所示的2-氯(2-氟-3-甲氧基苯基)乙酸乙酯溶于有机溶剂，向其中加入锌粉后发生Blaise反应；反应结束后，将混合物浓缩至干，经洗涤、干燥得到如式I所示的(Z)-3-氨基-2-(2-氟-3-甲氧基苯基)-2-丁烯酸乙酯。4.根据权利要求3所述的取代合成(Z)-3-氨基-2-(2-氟-3-甲氧基苯基)-2-丁烯酸乙酯的方法，其特征在于，所述步骤(2)的反应物中还包括有催化剂。5.根据权利要求2所述的取代合成(Z)-3-氨基-2-(2-氟-3-甲氧基苯基)-2-丁烯酸乙酯的方法，其特征在于，步骤(1)中所述的溶剂选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、THF、DMF、二乙二醇二甲醚中的任一种；和/或步骤(1)中所述的碱选自三乙胺、DIPEA、吡啶、DMAP或三...

【专利技术属性】
技术研发人员：汤义，胡志刚，许良志，何大荣，杜小鹏，钱祝进，何勇，
申请(专利权)人：安徽诺全药业有限公司，
类型：发明
国别省市：安徽,34