一种吉马酮衍生物及其制备方法与应用技术

本发明专利技术提供了一种吉马酮衍生物。所属衍生物的结构式如式（I）所示。所述吉马酮衍生物通过还原、SN2反应，用烷烃连接吉马酮骨架分子获得。本发明专利技术还涉及该类化合物在肿瘤治疗中的用途。

A Kind of Gimadone Derivative and Its Preparation Method and Application

The invention provides a derivative of gimarone. The structural formula of the derivative is shown in Formula (I). The derivative of gimarone is obtained by reducing and SN2 reaction and linking the gimarone skeleton molecule with alkanes. The invention also relates to the use of the compounds in cancer treatment.

【技术实现步骤摘要】
一种吉马酮衍生物及其制备方法与应用
本专利技术涉及药物和有机合成领域，具体地是涉及一种吉马酮衍生物及其制备方法与作为抗癌药的应用。
技术介绍
近年来，将一些有活性的基团引入到有抗肿瘤活性的天然先导化合物中，增强活性、降低毒性成为众多药物化学家研究的热点，也是发现新型药物的一个好的途径。吉马酮是从莪术中提出的一种倍半萜类化合物，具有抗癌、消炎抑菌、抗血栓、保肝利胆等生理活性。大量的动物实验和临床研究表明，吉马酮具有独特的抗肿瘤作用。由吉马酮结构可知，其由十元环作为基本骨架，该骨架是构成吉马酮活性的主要部位。其抗肿瘤细胞活性的实验研究显示，吉马酮结构的脂溶性成为阻碍其进一步发挥药效的关键因素，为了更进一步的提高吉马酮结构的脂溶性，本专利技术通过烷烃，将2个吉马酮骨架分子进行连接，以改善吉马酮分子的脂溶性，并提高其生物利用度。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种吉马酮衍生物，其具有良好的抗癌活性。本专利技术的另一目的在于提供所述吉马酮衍生物的制备方法。本专利技术的再一目的在于提供所述吉马酮衍生物的抗癌用途。以下对本专利技术进行详细描述。本专利技术提供一种吉马酮衍生物，其结构通式如下：式中，n为2-8的整数。本专利技术还提供了所述吉马酮衍生物的制备方法，步骤如下式所示：式中，n为2-8的整数。所述碱为CsOH和KOH。本专利技术的吉马酮衍生物有显著的抗癌作用。通过以下实施例进一步举例说明本专利技术，但应注意本专利技术的范围并不受这些实施例的任何限制。具体实施方式实施例1吉马酮衍生物(1)的制备：氮气保护下，在反应器中加入10mL无水THF、38mg(1mmol)LiAlH4，冷却至0℃，滴加218mg(1mmol)吉马酮和5mL无水THF的溶液，TLC监测反应，反应完毕，慢慢滴加1mL水、1mL饱和NaOH溶液和10mL水猝灭反应。减压蒸除THF，二氯甲烷萃取，干燥，浓缩，硅胶柱层析纯化（淋洗剂：己烷：叔丁基甲基醚7：3）得（E,E）-3，7-二甲基-10-（1-甲基亚乙基）-3，7-环癸二烯-1-醇（吉马醇），收率85%。在反应器中加入10mLDMF、440mg(2mmol)吉马醇、330mg(2.2mmol)CsOH和22mgn-BuN4I，搅拌，慢慢加入186mg(1mmol)1，2-二溴乙烷，室温反应24小时，反应完毕，减压整除DMF，加入10水，用二氯甲烷萃取，干燥，浓缩，硅胶柱层析纯化得吉马酮衍生物(1)，收率71%。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ5.29(dd,J=11.1,9.6Hz,2H),5.15(m,2H),4.40(dd,J=5.4,1.9Hz,2H),3.54(m,4H),2.60(dd,J=12.6,11.3Hz,2H),2.55(m,2H),2.50(d,J=1.9Hz,2H),2.41(m,2H),2.35(m,2H),2.32(m,2H),2.28(m,4H),1.70(s,12H),1.57(s,6H),1.55(s,6H)。实施例2吉马酮衍生物(2)的制备：将实施例1中的1，2-二溴乙烷用1，3-二溴丙烷替代，将实施例1中的CsOH用KOH替代，其它操作不变，制得吉马酮衍生物(2)，收率68%。实施例3吉马酮衍生物(3)的制备：将实施例1中的1，2-二溴乙烷用1，4-二溴丁烷替代，其它操作不变，制得吉马酮衍生物(3)，收率73%。实施例4吉马酮衍生物(4)的制备：将实施例1中的1，2-二溴乙烷用1，5-二溴戊烷替代，其它操作不变，制得吉马酮衍生物(4)，收率72%。实施例5吉马酮衍生物(5)的制备：将实施例1中的1，2-二溴乙烷用1，6-二溴己烷替代，其它操作不变，制得吉马酮衍生物(5)，收率73%。实施例6吉马酮衍生物(6)的制备：将实施例1中的1，2-二溴乙烷用1，7-二溴庚烷替代，其它操作不变，制得吉马酮衍生物(6)，收率70%。实施例7吉马酮衍生物(7)的制备：将实施例1中的1，2-二溴乙烷用1，8-二溴辛烷替代，其它操作不变，制得吉马酮衍生物(7)，收率68%。实施例8采用MTT比色法测定化合物的抗肿瘤活性分别取处于对数生长期人肝癌Bel-7402细胞株，HepG2细胞株，人非小细胞肺癌A549细胞株和宫颈癌Hela细胞株，用胰酶消化，细胞计数后，向96孔细胞培养板中种入细胞悬液，保证细胞浓度为6000个/孔，放置于细胞培养箱中培养24h，待细胞贴壁后将稀释过的8个不同吉马酮衍生物浓度（0、12.5、25、50、100、200、400、800μmol/L）种入板中，每个浓度设置6个复孔，分别培养24h后，加入MTT溶液各20µL，继续培养4h后，小心的移除板中的MTT溶液，每孔加入100µL的DMSO，振摇30min。然后置于波长490nm的酶标仪中测定OD值。根据检测结果计算IC50值（表1）。结果显示，所述吉马酮衍生物对人肝癌Bel-7402细胞株，HepG2细胞株，人非小细胞肺癌A549细胞株和宫颈癌Hela细胞株均具有显著的活性。本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种吉马酮衍生物，其特征在于，具有如下结构通式：

【技术特征摘要】
1.一种吉马酮衍生物，其特征在于，具有如下结构通式：式中，n为2-8的整数。2.根据权利1所述的吉马酮衍生物，其特征在于：吉马酮衍生物的制备方法包括以下步骤：式中，...

【专利技术属性】
技术研发人员：史兰香，张宝华，
申请(专利权)人：石家庄学院，
类型：发明
国别省市：河北,13