一种可降解（P3/4HB-PCL）-PU医用胆道支架材料及制备方法技术

本发明专利技术公开了一种可降解(P3/4HB‑PCL)‑PU医用胆道支架材料的制备方法，材料包括：聚四氢呋喃醚二醇(PTMG)、羟基封端聚乳酸(PLA‑OH)、六亚甲基二异氰酸酯(HDI)、聚ε‑己内酯(PCL)、聚3‑羟基丁酸酯‑4‑羟基丁酸酯(P3/4HB)、紫杉醇、乳酸、无毒催化剂、二氯甲烷、催化剂和扩链剂。方法包括：(1)乳酸除杂；(2)直接缩聚法合成羟基封端聚乳酸；(3)可降解聚氨酯医用弹性体的合成；(4)可降解(P3/4HB‑PCL)‑PU医用胆道支架材料的制备。采用特种可溶性芯轴辅助的同轴静电纺丝工艺成型可降解TAXOL‑(P3/4HB‑PCL)‑PU纳米胆道支架，该支架具有生物相容性、安全性、药物控制释放及其预防胆道良性狭窄的效果。

A biodegradable (P3/4HB-PCL) -PU medical biliary stent material and its preparation method

The invention discloses a preparation method of biodegradable (P3/4HB_PCL)PU medical biliary stent material, which includes polytetrahydrofuran ether glycol (PTMG), hydroxyl-terminated polylactic acid (PLA_OH), hexamethylene diisocyanate (HDI), poly(epsilon-caprolactone) (PCL), poly(3_hydroxybutyrate)4_hydroxybutyrate (P3/4HB), paclitaxel, lactic acid, non-toxic catalyst, dichloromethane, and catalysts. Chemicals and chain extenders. The methods include: (1) removing impurities from lactic acid; (2) synthesizing hydroxyl-terminated polylactic acid by direct polycondensation; (3) synthesizing biodegradable polyurethane medical elastomer; (4) preparing biodegradable (P3/4HB PCL) PU medical biliary stent material. The biodegradable TAXOL (P3/4HB PCL)PU nanobiliary stent was fabricated by a special soluble core-assisted coaxial electrospinning process. The stent has biocompatibility, safety, drug controlled release and the effect of preventing benign biliary stricture.

【技术实现步骤摘要】
一种可降解(P3/4HB-PCL)-PU医用胆道支架材料及制备方法
本专利技术涉及医用胆道支架材料，特别是一种能提供胆道径向支撑力弹性更好，力学性能优异的可降解(P3/4HB-PCL)-PU医用胆道支架材料及制备方法。
技术介绍
胆道系统具有释放、储存、浓缩和排空胆汁的功能，对胆汁进入十二指肠与食物发生反应具有重要的控制作用。而治疗由胆管癌、肝癌、胰腺癌及转移癌等恶性肿瘤所引起的恶性胆道梗阻(该疾病具有较高的发病率，且被检查出时往往已经是晚期了)的方法就是胆管支架。具体操作是将胆道支架植入到狭窄或阻塞的胆管部位，从而使阻塞的胆管获得疏通。近年来，随着胆管手术和腹腔镜胆囊切除术的广泛开展，胆管损伤和损伤胆管狭窄的发生率逐渐增加，需使用胆管内支撑引流装置进行胆道狭窄和胆漏的预防，实现良恶性胆道狭窄的治疗、胆道损伤的修补支撑。目前胆管支架最常用的材料是钛和镍形状记忆合金，自膨式为钛镍形状记忆合金胆道支架置入时要注意支架扩张的程度，如果扩张不良就会影响手术效果，此类支架虽有良好的支撑效果但却无法降解，因胆泥沉积易导致胆道狭窄。还有橡胶管类胆道引流支架，此类支架可预防胆道狭窄，但固定较差容易发生脱落和易位，且无法避免因瘢痕增生导致的再狭窄，又无降解性。还有用传统的可降解材料制备的胆道支架，但其韧性不足不适于人体环境，且无法给胆道提供径向支撑力。此外，还应注意到金属支架费用昂贵，为高分子支架材料的5倍左右。因此制备具有一定力学强度、能提供胆道径向支撑力，具有良好的生物相容性和可降解性(可防止因胆泥沉积所导致的的胆管狭窄)高分子胆道支架材料便显得尤为重要。
技术实现思路
为解决现有技术中存在的上述缺陷，本专利技术的目的在于提供一种可降解医用胆道吻合器材料及其制备方法，采用特种可溶性芯轴辅助的同轴静电纺丝工艺成型可降解TAXOL-(P3/4HB-PCL)-PU纳米胆道支架，该支架具有生物相容性、安全性、药物控制释放及其预防胆道良性狭窄的效果。本专利技术是通过下述技术方案来实现的。一种可降解(P3/4HB-PCL)-PU医用胆道支架材料的制备方法，包括如下步骤：1)乳酸除杂将乳酸放入容器中，在氮气保护下，在真空度下阶段升温反应，得到无色或微黄色透明液体；2)直接缩聚法合成羟基封端聚乳酸a.将经减压脱水的质量比为90～120份的乳酸、0.3～0.9份无毒催化剂混合搅拌，在氮气保护下，在真空度下阶段升温搅拌脱水连续反应，趁热将产物倒入衬有聚四氟乙烯膜的托盘，待其冷却至室温后粉碎，得到乳白色或浅黄褐色的聚乳酸粗产物；b.将520～850份有机溶剂溶解粉碎后的聚乳酸粗产物，搅拌溶解后静置待用；将有机溶剂溶解的聚乳酸粗产物搅拌，得到白色或浅黄褐色析出物；产物经过滤后经真空干燥，粉碎后再干燥，获得纯净的聚乳酸；c.在聚合得到聚乳酸加入0.8～1.5份的封端剂，重复步骤a，即得羟基封端聚乳酸PLA-OH；3)可降解聚氨酯医用弹性体PU的合成加入200～290份真空脱水的聚四氢呋喃醚二醇PTMG与制备的羟基封端聚乳酸PLA-OH在真空下混合均匀，并真空脱水；再加入50～75份六亚甲基二异氰酸酯HDI及5～15份催化剂H，搅拌均匀，预聚反应加入10～20份扩链剂三羟甲基丙烷TMP搅拌均匀，迅速倒入已预热且铺有聚四氟乙烯膜的模具中在烘箱中，即得可降解聚氨酯医用弹性体PU；4)可降解(P3/4HB-PCL)-PU医用胆道支架材料的制备按照质量比将33～42份聚ε-己内酯PCL和130～190份聚3-羟基丁酸酯-4-羟基丁酸酯P3/4HB与350～500份四氢呋喃溶液进行共混，配制成PCL和P3/4HB低沸点四氢呋喃共混物溶液；再在共混物溶液中加入步骤3)制备的可降解聚氨酯医用弹性体PU；再加入250～300份的紫杉醇，通过同轴静电纺丝和芯轴辅助工艺，制备一种可降解(P3/4HB-PCL)-PU医用胆道支架材料。进一步，所述步骤1)中，在0.01～0.1MPa真空度下升温至30～60℃反应7～9h，再以2～10℃/5-15min的升温速率升温至70～100℃，保持35～50min。进一步，所述无毒催化剂为乳酸锌、乙酸锌、硫酸锌或牛磺酸。进一步，所述步骤2)-a中，在氮气保护和在0.01～0.1MPa真空度的条件下，油浴加热将反应体系升温至120～150℃搅拌脱水3～4h，然后以2～10℃/25～40min的速率升温至140～170℃连续反应9～11h。进一步，所述步骤2)-b中，所述有机溶剂为无水甲醇，将0℃无水甲醇溶解聚乳酸粗产物；产物在真空干燥箱中70～95℃干燥11～13h，粉碎后再在同样条件下干燥11～13h。进一步，所述步骤3)中，聚四氢呋喃醚二醇PTMG与羟基封端聚乳酸PLA-OH在140～170℃，真空度0.05～0.13MPa条件下混合均匀，并真空脱水2～4h。进一步，所述封端剂为乙二醇或1,3丙二醇；所述催化剂H为醋酸钾、2,4,6-三(N,N-二甲氨基甲基)苯酚或二丁基二月桂酸锡。进一步，所述预聚反应0.5～1h后加入扩链剂三羟甲基丙烷TMP搅拌均匀，迅速倒入已预热至110℃且铺有聚四氟乙烯膜的模具中，然后将模具置于110℃烘箱中熟化10～12h。进一步，所述同轴静电纺丝纺过程：将聚ε-己内酯PCL与聚3-羟基丁酸酯-4-羟基丁酸酯P3/4HB在四氢呋喃中分散均匀，再向其中加入可降解聚氨酯医用弹性体PU，得到静电纺丝(P3/4HB-PCL)-PU壳层静电纺丝溶液；将紫杉醇作为核层静电纺丝溶液；将壳层和核层静电纺丝溶液分别注入到两个注射器中，在15～18kV电压、2～4ml/h流速和15～23cm接收距离条件下，将壳层、核层静电纺丝溶液同时喷射出并成型于聚乙二醇微米纤维芯上，成型完毕即对支架进行水溶处理，之后在30～80℃干燥温度下得到可降解(P3/4HB-PCL)-PU医用胆道支架材料。本专利技术给出了利用上述方法制备的一种可降解(P3/4HB-PCL)-PU医用胆道支架材料，包括下述质量份数的原料：乳酸90～120；无毒催化剂0.3～0.9；有机溶剂520～850；封端剂0.8～1.5；聚四氢呋喃醚二醇200～290；六亚甲基二异氰酸酯50～75；催化剂H5～15；扩链剂三羟甲基丙烷0～20；聚ε-己内酯33～42；聚3-羟基丁酸酯-4-羟基丁酸酯130～190；四氢呋喃350～500；紫杉醇250～350。本专利技术由于采取以上技术方案，其具有以下有益效果：1)选用可生物降解的(P3/4HB-PCL)-PU的高分子材料构建胆管支架，具有良好的生物相容性和降解性，对人体无毒、无积累。具有胆管径向支撑力所需的硬度、韧性及拉伸强度等力学性能。再逐渐降解，并随人体代谢排出体外，能够防止胆泥沉积，造成再狭窄。2)提出运用可溶性芯轴辅助的同轴静电纺丝工艺，成型可降解(P3/4HB-PCL)-PU胆道支架材料，支架由纤维组成，纤维由紫杉醇构成的纤维核层和(P3/4HB-PCL)-PU构成的纤维壳层复合而成。其中管状部分的成型运用新型的可溶性芯轴辅助静电纺丝法，纤维成型采用独特的同轴静电纺丝工艺，两种静电纺丝工艺的巧妙结合，一次成型具有核壳纤维结构的管状胆道支架，即可完整保留负载紫杉醇活性，又能实现紫杉醇通过(P3/4HB-PCL)-PU载体的本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种可降解(P3/4HB‑PCL)‑PU医用胆道支架材料的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：1)乳酸除杂将乳酸放入容器中，在氮气保护下，在真空度下阶段升温反应，得到无色或微黄色透明液体；2)直接缩聚法合成羟基封端聚乳酸a.将经减压脱水的质量比为90～120份的乳酸、0.3～0.9份无毒催化剂混合搅拌，在氮气保护下，在真空度下阶段升温搅拌脱水连续反应，趁热将产物倒入衬有聚四氟乙烯膜的托盘，待其冷却至室温后粉碎，得到乳白色或浅黄褐色的聚乳酸粗产物；b.将520～850份有机溶剂溶解粉碎后的聚乳酸粗产物，搅拌溶解后静置待用；将有机溶剂溶解的聚乳酸粗产物搅拌，得到白色或浅黄褐色析出物；产物经过滤后经真空干燥，粉碎后再干燥，获得纯净的聚乳酸；c.在聚合得到聚乳酸加入0.8～1.5份的封端剂，重复步骤a，即得羟基封端聚乳酸PLA‑OH；3)可降解聚氨酯医用弹性体PU的合成加入200～290份真空脱水的聚四氢呋喃醚二醇PTMG与制备的羟基封端聚乳酸PLA‑OH在真空下混合均匀，并真空脱水；再加入50～75份六亚甲基二异氰酸酯HDI及5～15份催化剂H，搅拌均匀，预聚反应加入10～20份扩链剂三羟甲基丙烷TMP搅拌均匀，迅速倒入已预热且铺有聚四氟乙烯膜的模具中在烘箱中，即得可降解聚氨酯医用弹性体PU；4)可降解(P3/4HB‑PCL)‑PU医用胆道支架材料的制备按照质量比将33～42份聚ε‑己内酯PCL和130～190份聚3‑羟基丁酸酯‑4‑羟基丁酸酯P3/4HB与350～500份四氢呋喃溶液进行共混，配制成PCL和P3/4HB低沸点四氢呋喃共混物溶液；再在共混物溶液中加入步骤3)制备的可降解聚氨酯医用弹性体PU；再加入250～300份的紫杉醇，通过同轴静电纺丝和芯轴辅助工艺，制备一种可降解(P3/4HB‑PCL)‑PU医用胆道支架材料。...

【技术特征摘要】
1.一种可降解(P3/4HB-PCL)-PU医用胆道支架材料的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：1)乳酸除杂将乳酸放入容器中，在氮气保护下，在真空度下阶段升温反应，得到无色或微黄色透明液体；2)直接缩聚法合成羟基封端聚乳酸a.将经减压脱水的质量比为90～120份的乳酸、0.3～0.9份无毒催化剂混合搅拌，在氮气保护下，在真空度下阶段升温搅拌脱水连续反应，趁热将产物倒入衬有聚四氟乙烯膜的托盘，待其冷却至室温后粉碎，得到乳白色或浅黄褐色的聚乳酸粗产物；b.将520～850份有机溶剂溶解粉碎后的聚乳酸粗产物，搅拌溶解后静置待用；将有机溶剂溶解的聚乳酸粗产物搅拌，得到白色或浅黄褐色析出物；产物经过滤后经真空干燥，粉碎后再干燥，获得纯净的聚乳酸；c.在聚合得到聚乳酸加入0.8～1.5份的封端剂，重复步骤a，即得羟基封端聚乳酸PLA-OH；3)可降解聚氨酯医用弹性体PU的合成加入200～290份真空脱水的聚四氢呋喃醚二醇PTMG与制备的羟基封端聚乳酸PLA-OH在真空下混合均匀，并真空脱水；再加入50～75份六亚甲基二异氰酸酯HDI及5～15份催化剂H，搅拌均匀，预聚反应加入10～20份扩链剂三羟甲基丙烷TMP搅拌均匀，迅速倒入已预热且铺有聚四氟乙烯膜的模具中在烘箱中，即得可降解聚氨酯医用弹性体PU；4)可降解(P3/4HB-PCL)-PU医用胆道支架材料的制备按照质量比将33～42份聚ε-己内酯PCL和130～190份聚3-羟基丁酸酯-4-羟基丁酸酯P3/4HB与350～500份四氢呋喃溶液进行共混，配制成PCL和P3/4HB低沸点四氢呋喃共混物溶液；再在共混物溶液中加入步骤3)制备的可降解聚氨酯医用弹性体PU；再加入250～300份的紫杉醇，通过同轴静电纺丝和芯轴辅助工艺，制备一种可降解(P3/4HB-PCL)-PU医用胆道支架材料。2.根据权利要求1所述的一种可降解(P3/4HB-PCL)-PU医用胆道支架材料的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中，在0.01～0.1MPa真空度下升温至30～60℃反应7～9h，再以2～10℃/5-15min的升温速率升温至70～100℃，保持35～50min。3.根据权利要求1所述的一种可降解(P3/4HB-PCL)-PU医用胆道支架材料的制备方法，其特征在于，所述无毒催化剂为乳酸锌、乙酸锌、硫酸锌或牛磺酸。4.根据权利要求1所述的一种可降解(P3/4HB-...

【专利技术属性】
技术研发人员：张亮，
申请(专利权)人：西安交通大学医学院第一附属医院，
类型：发明
国别省市：陕西,61