一种制备比拉斯汀的方法技术

本发明专利技术涉及一种制备比拉斯汀的方法，包括将化合物Ⅰ恶唑醇加入水中，加入对相转移催化剂、对甲苯磺酰氯及氢氧化钠，搅拌反应后过滤即得恶唑醇磺酸酯。将磺酸酯加入水中，加入2‑（4‑哌啶基）1‑H‑苯并咪唑及相转移催化剂，加入碳酸钠或碳酸钾，加热悬浮液反应3‑5小时，过滤得到的中间体Ⅱ加入到强极性非质子性溶剂中，加入氢氧化钠，相转移催化剂，加入乙二醇单乙醚对甲苯磺酸酯，‑20‑60°搅拌反应完后过滤水洗后得中间体Ⅲ。将中间体Ⅲ加入有机酸水溶液中，回流3‑5小时，补加水，加入强碱饱和，溶液回流3‑5小时，生成的比拉斯汀盐在饱和碱溶液中不溶解，萃取得比拉斯汀。该方法反应条件温和，操作简单，绿色环保，收率高，便于工业化生产。

A Method for Preparing Birastine

【技术实现步骤摘要】
一种制备比拉斯汀的方法
本专利技术属于药物化学领域，涉及比拉斯汀（Bilastine）的制备。
技术介绍
比拉斯汀（Bilastine，简称blst），化学名为2-［4-（2-｛4-［1-（2-乙氧基-乙基）-1H-苯并咪唑-2-基｝乙基）-苯基］2-甲基-丙酸，cas号202189-78-4，。比拉斯汀是西班牙FAES制药公司研发的口服第2代组胺H1受体拮抗剂。2009年在欧盟进行新药注册，最早于2011年在英国和爱尔兰批准上市，后相继在意大利、日本和加拿大等国上市，用于治疗季节变应性鼻炎和常年变应性鼻炎，剂量规格为20mg/片。其他批准的适应症还包括皮肤瘙痒、湿疹和荨麻疹。本品安全性良好，无常用抗组胺药物存在的镇静作用及心脏毒性等优点。比拉斯汀的结构式如下：。比拉斯汀的通常合成路线如下：在专利CN1176964A中，以甲苯磺酸酯1为原料，在溶剂DMF中与化合物0-1苯并咪唑加热反应，得到中间体2，中间体2在DMF中，加入NaH，加入原料氯乙基乙醚0-2，加热反应得到中间体3，中间体3在无机酸如盐酸硫酸条件下，先酸水解，然后碱水解得到比拉斯汀。在专利CN103214455A中，将水解条件改为次氯酸盐水溶液4-丁基硫酸氢胺加热水解。在专利CN103214455A中，将水解条件改为有机酸水溶液回流36小时水解。本领域技术人员都知道，DMF贵重且不环保，后处理繁琐，NaH易燃易爆，工业化操作困难，在强酸条件下，醚键有断裂的倾向，单纯酸水解或碱水解难以将恶唑环水解完全，水解时间过长温度过高会生成杂质不易除去，导致药品质量下降，收率降低。直接将反应完的酸或碱溶液调成中性会造成放热严重，整个溶剂量增大，反应不易操作。本专利技术制备比拉斯汀的方法是巧妙利用磺酸基与咪唑哌啶环上的N在不同温度条件下，不同碱性条件下，不同溶剂中的活性，在水中低温制备甲苯磺酸酯中间体，在热弱碱水中磺酸基离去制备中间体，在少量强极性质子性溶剂中无机强碱常温反应离去乙二醇单乙醚磺酸酯磺酸基，产物中间体直接结晶析出，有机酸水溶液回流中间体，补加水，加强碱饱和，水溶液回流水解得到比拉斯汀盐，利用比拉斯汀盐在饱和碱液中溶解度极低的特性，溶剂直接提取比拉斯汀盐，回收溶剂后调节少量盐酸调节PH值得到比拉斯汀。整个反应过程条件温和，操作简单，溶剂简单常见，便于工业化，符合绿色化学的发展方向。
技术实现思路
本专利技术所要解决的问题是：提供一种制备比拉斯汀的方法，该方法反应过程条件温和，操作简单，溶剂简单常见，便于工业化，符合绿色化学的发展方向。本专利技术提供的技术方案为：一种制备比拉斯汀的方法，包括以下步骤：（1）将化合物Ⅰ加入水中，0-5摄氏度下经碱作用，相转移催化剂催化，与对甲苯磺酰氯缩合得到化合物Ⅱ；（2）将化合物Ⅱ加入水中，加入相转移催化剂和弱碱，加入化合物2-（4-哌啶基）1-H-苯并咪唑在60-100摄氏度条件下搅拌反应得到化合物Ⅲ；（3）化合物Ⅲ加入到强极性非质子性溶剂中，加入强碱、相转移催化剂和乙二醇单乙醚对甲苯磺酸酯，-20-60C°搅拌反应5-8小时，得到化合物Ⅳ。（4）化合物Ⅳ加入到有机酸水溶液中，加热回流1-3小时，得中间态水解物，将中间态水解物补加水，加入强碱至饱和，加热回流1-3小时，生成比拉斯汀钠盐，溶剂萃取，回收溶剂，加水，调节水pH值到中性得到比拉斯汀；化合物Ⅰ、化合物Ⅱ、化合物Ⅲ和化合物Ⅳ的结构式如下：、、、。所述步骤（1）中的碱包括：氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡、甲醇钠、乙醇钠或叔丁醇钾，相转移催化剂包括：四丁基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基碘化胺、聚乙二醇二甲醚、聚乙二醇二乙醚、18冠6、15冠5或环糊精。所述化合物Ⅰ、水、碱、相转移催化剂、对甲苯磺酰氯的用量重量比为100：500-2000：25-200：5-15：80-150。步骤（2）中，所述弱碱包括碳酸钠，碳酸氢钠，碳酸钾，碳酸氢钾，碳酸钙，碳酸镁，碳酸钡，碳酸铯，三乙胺，二乙胺，乙二胺，丙二胺，丁二胺，乙醇胺，丙醇胺或丁醇胺；相转移催化剂包括：四丁基氯化铵，四丁基溴化铵，四丁基碘化胺，苄基三乙基氯化铵，四丁基硫酸氢铵，三辛基甲基氯化铵，十二烷基三甲基氯化铵，十四烷基三甲基氯化铵，聚乙二醇二甲醚，聚乙二醇二乙醚，18冠6,15冠5或环糊精；化合物Ⅱ与化合物2-（4-哌啶基）1-H-苯并咪唑的反应温度为60-80C°。所述化合物Ⅱ、水、弱碱、相转移催化剂、化合物2-（4-哌啶基）1-H-苯并咪唑的用量重量比为100：500-2000：80-200：5-15：80-200。所述步骤（3）中强极性非质子性溶剂包括N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺，二甲基亚砜，N-甲基吡咯烷酮或六甲基磷酰三胺；强极性非质子性溶剂用量为原料化合物Ⅲ质量的1-2倍；强碱包括：氢氧化钠，氢氧化钾，甲醇钠，乙醇钠或叔丁醇钾；相转移催化剂包括：四丁基氯化铵，四丁基溴化铵，四丁基碘化胺，苄基三乙基氯化铵，四丁基硫酸氢铵，三辛基甲基氯化铵，十二烷基三甲基氯化铵，十四烷基三甲基氯化铵，聚乙二醇二甲醚，聚乙二醇二乙醚，18冠6,15冠5或环糊精；反应温度-20-60C°。所述化合物Ⅲ、强极性非质子性溶剂、相转移催化剂、强碱、乙二醇单乙醚对甲苯磺酸酯的用量重量比为100：100-200：5-15：25-80：100-200。所述乙二醇单乙醚对甲苯磺酸酯按每批加入后温度升温小于5C°的条件分批（如将其匀分成10份，每份为一批）加入，以防止温度突然上升，磺酸酯断裂后来不及和咪唑哌啶缩合。所述步骤（4）中化合物Ⅳ加入有机酸水溶液，酸质量为水质量的20-50%，酸水溶液质量为化合物Ⅳ质量的1-3倍；所述将中间态水解物补加水的量为原料化合物Ⅳ质量的2-3倍；有机酸水溶液中的酸包括：乙酸，丙酸，丁酸或三氟乙酸；强碱包括：氢氧化钠，氢氧化钾，甲醇钠，乙醇钠或叔丁醇钾，萃取溶剂包括：二氯甲烷，三氯甲烷，1,2-二氯乙烷，乙腈，四氢呋喃或甲苯。化合物Ⅳ、有机酸水溶液和强碱的用量重量比为100：120-180。本专利技术的优点在于：操作简单，溶剂量少，重要中间体以水为反应溶剂，无污染，绿色环保，纯度极高，收率高，反应条件温和，没有副反应的发生。附图说明附图1为本专利技术制得的比拉斯汀核磁氢谱图（CD3OD）；附图2为本专利技术制得的比拉斯汀核磁氢谱图（DMSO）；附图3为本专利技术制得的比拉斯汀质谱图。具体实施方式本专利技术一种制备比拉斯汀的方法，包括以下步骤：将结构的化合物加入水中，降温到0-5摄氏度，加入碱，相转移催化剂，和对甲苯磺酰氯，搅拌缩合完成后直接过滤得到结构的化合物。其中所述的碱包括氢氧化钠，氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化镁，氢氧化锂，氢氧化钡，甲醇钠，甲醇钾，乙醇钠，乙醇钾或叔丁醇钾，其中优选氢氧化钠或氢氧化钾；相转移催化剂包括四丁基氯化铵，四丁基溴化铵，四丁基碘化胺，苄基三乙基氯化铵，四丁基硫酸氢铵，三辛基甲基氯化铵，十二烷基三甲基氯化铵，十四烷基三甲基氯化铵，聚乙二醇二甲醚，聚乙二醇二乙醚，18冠6,15冠5或环糊精。其中优选四丁基溴化铵。将结构的化合物加入水中，加入相转移催化剂，加入弱碱，加入化合物2-（4-哌啶基）1-H-苯并咪唑，强力搅拌，加热到60-70C°反应约1小时，升温到70-80C°反应2-3小时，趁热过滤本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种制备原料药比拉斯汀的方法，其特征在于，包括以下步骤：（1）将化合物Ⅰ加入水中，0‑5摄氏度下经碱作用，相转移催化剂催化，与对甲苯磺酰氯缩合得到化合物Ⅱ；（2）将化合物Ⅱ加入水中，加入相转移催化剂和弱碱，加入化合物2‑（4‑哌啶基）1‑H‑苯并咪唑在60‑100摄氏度条件下搅拌反应得到化合物Ⅲ；（3）化合物Ⅲ加入到强极性非质子性溶剂中，加入强碱、相转移催化剂和乙二醇单乙醚对甲苯磺酸酯，‑20‑60C°搅拌反应5‑8小时，得到化合物Ⅳ；（4）化合物Ⅳ加入到有机酸水溶液中，加热回流1‑3小时，得中间态水解物，将中间态水解物补加水，加入强碱至饱和，加热回流1‑3小时，生成比拉斯汀钠盐，溶剂萃取，回收溶剂，加水，调节水pH值到中性得到比拉斯汀；化合物Ⅰ、化合物Ⅱ、化合物Ⅲ和化合物Ⅳ的结构式如下：

【技术特征摘要】
1.一种制备原料药比拉斯汀的方法，其特征在于，包括以下步骤：（1）将化合物Ⅰ加入水中，0-5摄氏度下经碱作用，相转移催化剂催化，与对甲苯磺酰氯缩合得到化合物Ⅱ；（2）将化合物Ⅱ加入水中，加入相转移催化剂和弱碱，加入化合物2-（4-哌啶基）1-H-苯并咪唑在60-100摄氏度条件下搅拌反应得到化合物Ⅲ；（3）化合物Ⅲ加入到强极性非质子性溶剂中，加入强碱、相转移催化剂和乙二醇单乙醚对甲苯磺酸酯，-20-60C°搅拌反应5-8小时，得到化合物Ⅳ；（4）化合物Ⅳ加入到有机酸水溶液中，加热回流1-3小时，得中间态水解物，将中间态水解物补加水，加入强碱至饱和，加热回流1-3小时，生成比拉斯汀钠盐，溶剂萃取，回收溶剂，加水，调节水pH值到中性得到比拉斯汀；化合物Ⅰ、化合物Ⅱ、化合物Ⅲ和化合物Ⅳ的结构式如下：、、、。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤（1）中的碱包括：氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡、甲醇钠、乙醇钠或叔丁醇钾，相转移催化剂包括：四丁基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基碘化胺、聚乙二醇二甲醚、聚乙二醇二乙醚、18冠6、15冠5或环糊精。3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（2）中，所述弱碱包括碳酸钠，碳酸氢钠，碳酸钾，碳酸氢钾，碳酸钙，碳酸镁，碳酸钡，碳酸铯，三乙胺，二乙胺，乙二胺，丙二胺，丁二胺，乙醇胺，丙醇胺或丁醇胺；相转移催化剂包括：四丁基氯化铵，四丁基溴化铵，四丁基碘化胺，苄基三乙基氯化铵，四丁基硫酸氢铵，三辛基甲基...

【专利技术属性】
技术研发人员：王海，闵海洋，谢林，肖志梅，
申请(专利权)人：湖北省医药工业研究院有限公司，
类型：发明
国别省市：湖北,42