2-对硝苯乙烯基-4-取代氨基喹唑啉衍生物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术2‑对硝苯乙烯基‑4‑取代氨基喹唑啉衍生物及其制备方法和应用，利用简便的方法合成了2‑对硝苯乙烯基‑4‑取代氨基喹唑啉衍生物，得率高，生产成本低，得到的2‑对硝苯乙烯基‑4‑取代氨基喹唑啉衍生物可直接与DNA进行作用，且通过作用于DNA而显示很强的抗肿瘤活性，在MGC‑803胃癌移植瘤模型测试中，2‑对硝苯乙烯基‑4‑取代氨基喹唑啉衍生物的体内抗肿瘤效果与目前临床上治疗胃癌的首先药物表阿霉素的抗肿瘤效果相当，而且毒性很小，对受药小鼠的体重几乎没有影响，具有很高的医学价值。

【技术实现步骤摘要】
2-对硝苯乙烯基-4-取代氨基喹唑啉衍生物及其制备方法和应用
本专利技术涉及药物化学领域，尤其涉及2-对硝苯乙烯基-4-取代氨基喹唑啉衍生物及其制备方法和应用。
技术介绍
DNA是非常重要的药物分子作用的靶标，能与DNA相互作用的化合物在抗肿瘤新药研发、DNA探针设计等方面具有重要应用，特别是在抗肿瘤药物研发方面。目前，许多通过作用于DNA而产生良好抗肿瘤效果的药物分子，如阿霉素、表阿霉素、米托蒽醌等抗肿瘤药物在临床上均是非常常用的抗肿瘤药物。2-对硝苯乙烯基-4-取代氨基喹唑认为其可以恢复突变p53的活性构象，从而恢复突变p53的转录功能，具有广泛生物活性，以2-对硝苯乙烯基-4-取代氨基喹唑的结构为基础，对其两个芳环上的取代基或侧链进行结构修饰后，获得的2-对硝苯乙烯基-4-取代氨基喹唑的衍生物，该衍生物通常会表现出各种不同的生物活性。比如文献Bioorganic&MedicinalChemistry(2017),25(12),2995-3005报道2-对硝苯乙烯基-4-取代氨基喹唑的衍生物可抑制STAT3的活化、细胞自噬等；2016年的专利WO2016094730报道2-对硝苯乙烯基-4-取代氨基喹唑的衍生物具有抗菌作用；2015年的专利WO2015019121这报道了2-对硝苯乙烯基-4-取代氨基喹唑的衍生物具有FMS样酪氨激酶3受体抑制作用，在治疗肿瘤及抗菌药物研发上具有潜在应用；文献ACSMedicinalChemistryLetters(2015),6(3),308-312和ACSChemicalBiology(2012),7(11),1918-1928报道了2-对硝苯乙烯基-4-取代氨基喹唑的衍生物可抑制细菌细胞分裂蛋白FtsZ；文献Khimiko-FarmatsevticheskiiZhurnal(1987),21(1),38-49报道了2-对硝苯乙烯基-4-取代氨基喹唑的衍生物具有抗利什曼病作用；文献Khimiko-FarmatsevticheskiiZhurnal(1986),20(4),437-446和(1984),18(12),1469-1474报道了2-对硝苯乙烯基-4-取代氨基喹唑的衍生物具有抗炎和抗原虫活性。2-对硝苯乙烯基-4-取代氨基喹唑的衍生物有多种，各自表现出各自不同的生物活性，但上述2-对硝苯乙烯基-4-取代氨基喹唑的衍生物不能直接与DNA进行作用，且不能通过作用于DNA而显示其抗肿瘤活性。
技术实现思路
本专利技术的目的在于：针对上述存在的问题，本专利技术提供毒性很小、在体外和体内都表现出很好的抗肿瘤活性的2-对硝苯乙烯基-4-取代氨基喹唑啉衍生物及其制备方法和应用。本专利技术是通过以下技术方案实现的：2-对硝苯乙烯基-4-取代氨基喹唑啉衍生物，该衍生物的结构式如式I所示，其中R1为H或Cl；R为N,N-二甲氨基、N,N-二乙氨基或氨甲基。本专利技术还提供了权利要求1所述的2-对硝苯乙烯基-4-取代氨基喹唑啉衍生物的制备方法，包括以下步骤：(1)制备化合物2：1)在乙酸酐中加入反应物1，充分搅拌反应，反应混合液析出固体；2)将反应混合液过滤，取滤渣，洗涤、干燥，即得化合物2；(2)制备化合物3：1)在反应容器中依次加入化合物2、对硝基苯甲醛、乙酸，将反应容器置于油浴锅中，在氮气保护下加热搅拌回流反应，冷却；2)抽滤，取滤渣、洗涤、干燥，即得化合物3；(3)制备化合物4：1)在反应容器中依次加入化合物3、甲苯、N,N-二甲基苯胺、三氯氧磷，将反应容器置于油浴锅中，在氮气保护下加热搅拌回流反应，冷却，去除溶剂；2)将pH调节至8～9，萃取，合并有机层，干燥，过滤，去除溶剂，经硅胶柱层析，即得所述化合物4；(4)制备目标产物：1)在反应容器中依次加入化合物4、4-二甲氨基吡啶、甲苯、三乙胺、反应物2；2)将反应容器置于油浴锅中，在氮气保护下加热搅拌回流反应，冷却，去除溶剂，用硅胶柱层析提纯，即得通式(I)的化合物；上述反应物1的结构式为：上述反应物2的结构式为：进一步地，所述步骤(1)中，每毫升乙酸酐中反应物1的加入量为1.0mmol～1.4mmol。进一步地，所述步骤(2)中，加热搅拌回流反应时间为11h～13h。进一步地，所述步骤(3)中，加热搅拌回流反应时间为5h～7h，硅胶柱层析提纯蒸馏产物所用洗脱剂为二氯甲烷。进一步地，所述步骤(4)中，加热搅拌回流反应时间为5h～10h，硅胶柱层析提纯时所用洗脱剂由甲醇、乙酸乙酯和二氯甲烷组成。本专利技术还提供了2-对硝苯乙烯基-4-取代氨基喹唑啉衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。上述制备方法的反应式为：本专利技术利用简便的方法合成了2-对硝苯乙烯基-4-取代氨基喹唑啉衍生物，得率高，生产成本低，得到的2-对硝苯乙烯基-4-取代氨基喹唑啉衍生物可直接与DNA进行作用，且通过作用于DNA而显示很强的抗肿瘤活性，在MGC-803胃癌移植瘤模型测试中，2-对硝苯乙烯基-4-取代氨基喹唑啉衍生物的体内抗肿瘤效果与目前临床上治疗胃癌的首先药物表阿霉素的抗肿瘤效果相当，而且毒性很小，对受药小鼠的体重几乎没有影响。本专利技术的有益效果是：1、本专利技术2-对硝苯乙烯基-4-取代氨基喹唑啉衍生物及其制备方法和应用，合成的2-对硝苯乙烯基-4-取代氨基喹唑啉衍生物以嵌入模式与DNA作用，直接抑制癌细胞的增殖和迁移，抑癌效果明显；2、本专利技术合成的2-对硝苯乙烯基-4-取代氨基喹唑啉衍生物，对正常细胞毒性小，在制备抗癌药物的应用中安全性高；3、本专利技术合成的2-对硝苯乙烯基-4-取代氨基喹唑啉衍生物，可制成各种剂型的抗癌药物，具有很高的医学价值和广阔的市场前景。附图说明：图1为化合物5aa、5ab与DNA相互作用的紫外光谱图；图2为化合物5ac、5ba与DNA相互作用的紫外光谱图；图3为化合物5bb、5bc与DNA相互作用的紫外光谱图。具体实施方式本说明书(包括任何附加权利要求、摘要)中公开的任一特征，除非特别叙述，均可被其他等效或具有类似目的的替代特征加以替换。即，除非特别叙述，每个特征只是一系列等效或类似特征中的一个例子而已。实施例1：制备化合物2a1)在乙酸酐中加入邻氨基苯甲酰胺，每毫升乙酸酐中邻氨基苯甲酰胺的加入量为1.2mmol，于室温下充分搅拌反应1小时(TLC监测反应，展开剂:V乙酸乙酯:V石油醚＝1:2)，析出固体，得到反应混合液；2)在反应混合液中加入水，并抽滤，取滤渣；依次用饱和碳酸氢钠溶液、水和乙酸乙酯洗涤滤渣，再将洗涤好的滤渣干燥，即得所述化合物2a，化合物2a为白色固体，产率87％。m.p.172～174℃；1HNMR(400MHz,CD3OD)δ:8.35(d,J＝8.3Hz,1H),7.72(dd,J＝7.9,1.4Hz,1H),7.49～7.43(m,1H),7.15～7.11(m,1H),2.15(s,3H).(theresonanceofO-HwasnotobservedinCD3OD).制备得到的化合物2a的结构式为：实施例2：制备化合物2b用化合物2-氨基-5-氯苯甲酰胺替换邻氨基苯甲酰胺，合成方法同实施例1，即得所述化合物2b，产率99％。6-Chloro-2-methylquinazolin-4-ol(2b).Whit本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.2‑对硝苯乙烯基‑4‑取代氨基喹唑啉衍生物，其特征在于，该衍生物的结构式如式I所示，

【技术特征摘要】
1.2-对硝苯乙烯基-4-取代氨基喹唑啉衍生物，其特征在于，该衍生物的结构式如式I所示，其中R1为H或Cl；R为N,N-二甲氨基、N,N-二乙氨基或氨甲基。2.制备权利要求1所述的2-对硝苯乙烯基-4-取代氨基喹唑啉衍生物的方法，其特征在于，包括以下步骤：（1）制备化合物2：1）在乙酸酐中加入反应物1，充分搅拌反应，反应混合液析出固体；2)将反应混合液过滤，取滤渣，洗涤、干燥，即得化合物2；（2）制备化合物3：1）在反应容器中依次加入化合物2、对硝基苯甲醛、乙酸，将反应容器置于油浴锅中，在氮气保护下加热搅拌回流反应，冷却；2）抽滤，取滤渣、洗涤、干燥，即得化合物3；（3）制备化合物4：1）在反应容器中依次加入化合物3、甲苯、N,N-二甲基苯胺、三氯氧磷，将反应容器置于油浴锅中，在氮气保护下加热搅拌回流反应，冷却，去除溶剂；2）将pH调节至8~9，萃取，合并有机层，干燥，过滤，去除溶剂，经硅胶柱层析，即得所述化合物4；（4）制备目标产物：1）在反...

【专利技术属性】
技术研发人员：苏桂发，韦辛未，潘成学，袁静梅，
申请(专利权)人：广西师范大学，
类型：发明
国别省市：广西,45