可用作免疫调节剂的化合物制造技术

本公开文本总体上涉及可用作免疫调节剂的化合物。本文提供了化合物、包含此类化合物的组合物及其使用方法。本公开文本还涉及包含根据本公开文本的至少一种化合物的药物组合物，其可用于治疗多种疾病，包括癌症和感染性疾病。

Compounds Used as Immunomodulators

The present public text generally deals with compounds that can be used as immunomodulators. Compounds, compositions containing such compounds and their use methods are provided. The present disclosure also relates to pharmaceutical compositions containing at least one compound according to the present disclosure, which can be used to treat a variety of diseases, including cancer and infectious diseases.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】可用作免疫调节剂的化合物相关申请本申请要求2016年7月8日提交的美国临时申请序列号62/359,971的优先权，将其通过引用并入本文。本公开文本总体上涉及可用作PD-1/PD-L1蛋白/蛋白和CD80/PD-L1蛋白/蛋白相互作用的抑制剂的化合物。本文提供了化合物、包含此类化合物的组合物及其使用方法。本公开文本还涉及包含根据本公开文本的至少一种化合物的药物组合物，其可用于治疗多种疾病，包括癌症和感染性疾病。程序性死亡-1(CD279)是T细胞上的一种受体，已经显示当被其任一配体程序性死亡配体1(PD-L1，CD274，B7-H1)或PD-L2(CD273，B7-DC)结合时，其抑制来自T细胞受体的激活信号(Sharpe等人,Nat.Imm.2007)。当表达PD-1的T细胞接触表达其配体的细胞时，响应于抗原刺激的功能活性(包括增殖、细胞因子分泌和细胞溶解活性)降低。PD-1/PD配体相互作用在感染或肿瘤消退期间或在自身耐受性发展期间下调免疫反应(KeirMe,ButteMJ,FreemanGJ等人PD-1anditsligandsintoleranceandimmunity.Annu.Rev.Immunol.2008；26:Epub)。慢性抗原刺激(如在肿瘤疾病或慢性感染期间发生的慢性抗原刺激)产生这样的T细胞，其表达升高水平的PD-1并且在对慢性抗原的活性方面是功能失调的(综述于Kim和Ahmed,CurrOpinImm,2010中)。这被称为“T细胞耗竭”。B细胞也表现出PD-1/PD配体抑制和“耗竭”。还已经显示PD-L1与CD80相互作用(ButteMJ等人,Immunity；27:111-122(2007))。已经显示表达免疫细胞上PD-L1/CD80的相互作用是一种抑制性相互作用。已经显示阻断这种相互作用消除了这种抑制性相互作用(PatersonAM等人,JImmunol.,187:1097-1105(2011)；YangJ等人JImmunol.8月1日；187(3):1113-9(2011))。已经显示使用针对PD-L1的抗体阻断PD-1/PD-L1相互作用在许多系统中恢复和增强T细胞激活。患有晚期癌症的患者受益于用针对PD-L1的单克隆抗体的疗法(Brahmer等人,NewEnglJMed2012)。肿瘤的临床前动物模型已经显示，通过单克隆抗体阻断PD-1/PD-L1途径可以增强免疫反应并导致针对许多组织学上不同的肿瘤的免疫反应(DongH,ChenL.B7-H1pathwayanditsroleintheEvasionoftumorimmunity.JMolMed.2003；81(5):281-287；DongH,StromeSE,SalamoaDR等人Tumor-associatedB7-H1promotesT-cellapoptosis:apotentialmechanismofimmuneevasion.NatMed.2002；8(8):793-800)。对PD-1/PD-L1相互作用的干扰也已经在慢性感染系统中显示出增强的T细胞活性。通过阻断PD-L1，小鼠的慢性淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒感染也表现出改善的病毒清除和恢复的免疫(BarberDL,WherryEJ,MasopustD等人RestoringfunctioninexhaustedCD8Tcellsduringchronicviralinfection.Nature.2006；439(7077):682-687)。感染HIV-1的人源化小鼠显示出增强的抗病毒血症的保护作用和减少的CD4+T细胞的病毒性耗竭(Palmer等人,J.Immunol2013)。通过针对PD-L1的单克隆抗体阻断PD-1/PD-L1可以恢复对来自HIV患者(Day,Nature2006；Petrovas,J.Exp.Med.2006；Trautman,NatureMed.2006；D’Souza,J.Immunol.2007；Zhang,Blood2007；Kaufmann,NatureImm.2007；Kasu,J.Immunol.2010；Porichis,Blood2011)、HCV患者[Golden-Mason,J.Virol.2007；Jeung,J.Leuk.Biol.2007；Urbani,J.Hepatol.2008；Nakamoto,PLoSPath.2009；Nakamoto,Gastroenterology2008]或HBV患者(Boni,J.Virol.2007；Fisicaro,Gastro.2010；Fisicaro等人,Gastroenterology,2012；Boni等人,Gastro.,2012；Penna等人,JHep,2012；Raziorrough,Hepatology2009；Liang,WorldJGastro.2010；Zhang,Gastro.2008)的T细胞的体外抗原特异性功能。还已经显示阻断PD-L1/CD80相互作用刺激免疫(YangJ.等人,JImmunol.8月1日；187(3):1113-9(2011))。已经显示通过与阻断进一步的PD-1/PD-L1或PD-1/PD-L2相互作用组合增强了由阻断PD-L1/CD80相互作用所产生的免疫刺激。假设免疫细胞表型的改变是脓毒性休克的一个重要因素(Hotchkiss等人,NatRevImmunol(2013))。这些包括增加水平的PD-1和PD-L1和T细胞凋亡(Guignant等人,Crit.Care(2011))。针对PD-L1的抗体可以降低免疫细胞凋亡的水平(Zhang等人,Crit.Care(2011))。此外，缺乏PD-1表达的小鼠比野生型小鼠对脓毒性休克症状更有抵抗力(YangJ.等人JImmunol.8月1日；187(3):1113-9(2011))。研究已经揭示，使用抗体阻断PD-L1的相互作用可以抑制不适当的免疫反应并改善疾病症状。除了增强针对慢性抗原的免疫反应外，还已经显示阻断PD-1/PD-L1途径增强针对疫苗接种(包括在慢性感染背景下的治疗性疫苗接种)的反应(S.J.Ha,S.N.Mueller,E.J.Wherry等人,“EnhancingtherapeuticvaccinationbyblockingPD-1-mediatedinhibitorysignalsduringchronicinfection,”TheJournalofExperimentalMedicine,第205卷,第3期,第543-555页,2008.；A.C.Finnefrock,A.Tang,F.Li等人,“PD-1blockadeinrhesusmacaques:impactonchronicinfectionandprophylacticvaccination,”TheJournalofImmunology,第182卷,第2期,第980-987页,2009；M.-Y.Song,S.-H.Park,H.J.Nam,D.-H.Choi和Y.-C.Sung,“Enhancementofvaccine-inducedpri本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式(I)的化合物：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.07.08 US 62/359,9711.一种式(I)的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：m是0、1或2；R1选自氢、卤代C1-C4烷基、羟基C1-C4烷基、-(CH2)nX和-(CH2)nAr；其中n是1、2、3或4；X选自氢，-CH3，-CF3，C1-C4烷氧基，-N(CH3)2，C3-C6环烷基，CN，-CO2Rg，-C(O)NH2，吗啉基，四氢吡喃基，任选地被羟基取代的吡咯烷酮基以及任选地被一或两个独立地选自C1-C4烷基、羧基、羟基和C1-C4烷氧基羰基的基团取代的哌啶基；其中Rg选自氢和C1-C4烷基；Ar选自苯并二噁烷基、吲唑基、异喹啉基、异噁唑基、萘基、噁二唑基、苯基、吡啶基、嘧啶基和喹啉基；其中每个环任选地被1、2、3或4个独立地选自C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基羰基、C1-C4烷氧基羰基氨基、C1-C4烷基、C1-C4烷基羰基、C1-C4烷基磺酰基、酰胺基、酰胺基C1-C4烷基、-(CH2)qCO2C1-C4烷基、-(CH2)qOH、羧基、氰基、甲酰基、卤基、卤代C1-C4烷基、卤代C1-C4烷氧基、硝基、任选地被一个氰基取代的苯基、任选地被一个卤基取代的苯氧基、苯基羰基、吡咯和四氢吡喃的取代基取代，其中q是0、1、2、3或4；R2选自其中Rn选自氢、C1-C3烷基、卤基和卤代C1-C3烷基；Y选自氢、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基、氰基和卤基；R5是苯基或单环或双环不饱和杂环，该杂环含有五至十个原子，其中那些原子中的一至四个独立地选自氮、氧和硫；并且其中该苯基和该单环或双环基团任选地被一、二、三、四或五个独立地选自以下的取代基取代：C1-C3烷基、氰基、甲酰基、卤基、卤代C1-C3烷氧基、卤代C1-C3烷基、羟基、氧代、-L-(CH2)m’NRcRd、-L-(CH2)m’OH、其中L选自键、-CH2-、-NHC(O)-、-C(O)NH-和-O-；条件是当它通过该杂环中的氮原子附接至该母体分子部分时，L是-CH2-；m'是1、2、3或4；条件是当m'是1时，L是通过碳原子附接至该母体分子部分的键；t是0、1、2或3；z是1、2或3；每个Rz独立地选自C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基羰基、C1-C4烷氧基羰基C1-C4烷基、C1-C4烷基、C1-C4烷基酰胺基、C1-C4烷基氨基、C1-C4烷基羰基、酰胺基、羧基、羧基C1-C4烷基、氰基、二(C1-C4烷基)酰胺基、二(C1-C4烷基)氨基、卤基、卤代C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷基、羟基、羟基C1-C4烷基、-NRcRd、(NRcRd)C1-C4烷基、-NReRf、(NReRf)C1-C4烷基、苯基和苯基C1-C4烷基；其中Re和Rf与它们所附接的原子一起形成选自吗啉和的环；Rc和Rd独立地选自氢、C2-C4烯基羰基、C1-C4烷氧基羰基、C1-C6烷基、C1-C4烷基羰基、酰胺基C1-C4烷基、氨基C1-C4烷基、芳基C1-C4烷基、C3-C10环烷基、(C3-C10环烷基)C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基羰基、杂芳基C1-C4烷基和羟基C1-C4烷基；其中该酰胺基C1-C4烷基、该氨基C1-C4烷基、该芳基C1-C4烷基、该(C3-C10环烷基)C1-C4烷基和该杂芳基C1-C4烷基的烷基部分任选地被一或两个独立地选自羧基和羟基的基团取代；其中该羟基C1-C4烷基的烷基部分任选地被一或两个独立地选自羧基和羟基的基团取代；并且其中该芳基C1-C4烷基的芳基部分、该C3-C10环烷基、该(C3-C10环烷基)C1-C4烷基的环烷基部分和该杂芳基C1-C4烷基的杂芳基部分各自任选地被一、二或三个独立地选自C1-C4烷氧基羰基、C1-C4烷基和卤基的基团取代；Q选自S、O和-NRp；其中Rp选自氢、C1-C4烷基、C1-C4烷基酰胺基C1-C4烷基、C1-C4烷基氨基C1-C4烷基、酰胺基C1-C4烷基、氨基C1-C4烷基、二(C1-C4烷基)酰胺基C1-C4烷基、二(C1-C4烷基)氨基C1-C3烷基、羟基C1-C4烷基、吡啶基和任选地被甲氧基取代的苯基；条件是当R2是时，则R5不是苯基；并且R6是氢，或者R5和R6与它们所附接的原子一起形成含有一或两个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的五元或六元不饱和环，其中该环任选地被一或两个独立地选自C1-C3烷基、氰基、甲酰基、卤基、卤代C1-C3烷基、羟基、氧代、-L-(CH2)nNRcRd、-L-(CH2)nOH的取代基取代；每个R3独立地选自C2-C4烯基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、氰基、卤基和卤代C1-C4烷基；并且R4选自-(CH2)pCHO、-(CH2)n’OH和-(CH2)n’NRqR8，其中p是0、1、2或3；n'是1、2、3或4；Rq选自氢、C1-C4烷基和苄基；并且R8选自其中s是0、1或2；z是1、2或3；Rj选自C1-C3烷基、C1-C3烷基磺酰基C1-C3烷基、C1-C3烷基亚磺酰基C1-C3烷基和C1-C3烷基硫烷基C1-C3烷基；Rw是-CO2H或-CONH2，R9选自氢、苄基和甲基；每个R9’独立地选自氢、乙基和甲基；R10选自氢、C1-C3烷基和苄基；并且R11选自C2-C4烯基和C1-C4烷基；或者R8和Rq与它们所附接的氮原子一起形成选自以下的环：其中s是0、1或2；z是1、2或3；Q'选自CHR13’、S、O、-N(CH2)2OH和NCH3；R12选自氢、-CO2H、羟基C1-C4烷基和-C(O)NHSO2R16；其中R16选自三氟甲基、环丙基、C1-C4烷基、二甲基氨基、4-甲基哌嗪基和被甲基取代的咪唑基；R13选自氢、羟基C1-C4烷基和-CO2H；R13’选自氢、羟基C1-C3烷基和-CO2H；并且R14选自C1-C4烷氧基羰基、C1-C3烷基、羧基、卤基、羟基、羟基C1-C4烷基和-NRc’Rd’；其中Rc’和Rd’独立地选自氢、C1-C4烷氧基羰基和C1-C4烷基羰基。2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是-(CH2)nAr，其中n是1并且Ar是任选地被氰基取代的吡啶基。3.权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐，其中m是1并且R3是卤基。4.权利要求3的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2选自其中Rn是氢；Y是甲基；R5是苯基或单环或双环不饱和杂环，该杂环含有五至十个原子，其中那些原子中的一至四个独立地选自氮、氧和硫；并且其中该苯基和该单环或双环基团任选地被一、二或三个独立地选自以下的取代基取代：C1-C3烷基、氰基、甲酰基、卤基、卤代C1-C3烷氧基、卤代C1-C3烷基、羟基、氧代、-L-(CH2)m’NRcRd、-L-(CH2)m’OH、其中L选自键、-CH2-和-O-；m'是1、2、3或4；条件是当m'是1时，L是通过碳原子附接至该母体分子部分的键；t是0或1；z是2或3；Rz是羟基；Rc和Rd各自是甲基；并且R6是氢。5.权利要求3的化合物，其中R4选自-(CH2)pCHO、-(CH2)n’OH和-(CH2)n’NRqR8，其中p是0；n'是1；Rq是氢；并且R8选自其中s是1；z是2；R9选自氢、苄基和甲基；每个R9’独立地选自氢、乙基和甲基；并且R10选自氢、C1-C3烷基和苄基；或者R8和Rq与它们所附接的氮原子一起形成环，其为：其中s是0、1或2；z是1、2或3；并且R14选自C1-C4烷氧基羰基、C1-C3烷基、羧基和羟基。6.一种式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐，其中：m是1；R1是-(CH2)nAr；其中n是1，Ar是任选地被氰基取代的吡啶基；R2选自其中Rn是氢；Y是C1-C3烷基；R5是苯基或单环或双环不饱和杂环，该杂环含有五至十个原子，其中那些原子中的一至四个独立地选自氮、氧和硫；并且其中该苯基和该单环或双环基团任选地被一、二、三、四或五个独立地选自以下的取代基取代：C1-C3烷基、氰基、甲酰基、卤基、卤代C1-C3烷氧基、卤代C1-C3烷基、羟基、氧代、-L-(CH2)m’NRcRd、-L-(CH2)m’OH、其中L选自键、-CH2-和-O-；条件是当它通过该杂环中的氮原子附接至该母体分子部分时，L是-CH2-；m'是1、2、3或4；条件是当m'是1时，L是通过碳原子附接至该母体分子部分的键；t是0、1、2或3；z是1、2或3；Rz是羟基；Rc和Rd是C1-C6烷基；条件是当R2是时，则R5不是苯基；R6是氢，R3是卤基；并且R4选自-(CH2)pCHO、-(CH2)n’OH和-(CH2)n’NRqR8，其中p是0；n'是1；Rq是氢；并且R8选自其中s是1；z是2；R9选自氢、苄基和甲基；每个R9’独立地选自氢、乙基和甲基；并且R10选自氢、C1-C3烷基和苄基；或者R8和Rq与它们所附接的氮原子一起形成环，其为其中s是1或2；z是2或3；并且R14选自C1-C4烷氧基羰基、C1-C3烷基、羧基、卤基和羟基。7.一种化合物，其选自(R)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2-甲基-3-(喹啉-7-基)苄基)氧基)苄基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸；(R)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2-甲基-3-(喹啉-3-基)苄基)氧基)苄基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸；(S)-1-(5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2-甲基-3-(喹啉-3-基)苄基)氧基)苄基)哌啶-2-甲酸；(R)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2-甲基-3-(喹啉-2-基)苄基)氧基)苄基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸；(R)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2-甲基-3-(喹啉-6-基)苄基)氧基)苄基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸；(R)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((2-甲基-3-(喹喔啉-2-基)苄基)氧基)苄基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸；(R)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3-(异喹啉-3-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸；(R)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3-(异喹啉-7-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸；(R)-2-((5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-4-((3-(异喹啉-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸；(R)-2-((4-((3-(7-溴喹喔啉-2-基)-2-甲基苄基)氧基)-5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸；(R)-2-((4-((3-(苯并[d]噻唑-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸；(R)-2-((4-((3-(苯并[d]噁唑-5-基)-2-甲基苄基)氧基)-5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸；(R)-2-((4-((3-(苯并呋喃-5-基)-2-甲基苄基)氧基)-5-氯-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸；(S)-2-((4-((3-(苯并呋喃-5-基)-2-甲基苄基)氧基...

【专利技术属性】
技术研发人员：KS·杨，K·A·格兰特扬，J·朱，M·G·索尔尼尔，D·B·弗里内斯，孟昭兴，P·M·斯科拉，
申请(专利权)人：百时美施贵宝公司，
类型：发明
国别省市：美国,US