作为ROCK抑制剂的螺内酰胺制造技术

本申请提供式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中所有变量如本文所定义。这些化合物为选择性ROCK抑制剂。本申请还涉及包含这些化合物的药物组合物和使用其治疗心血管、平滑肌、肿瘤学、神经病理学、自身免疫、纤维变性和/或炎性病症的方法。

Spironolactam as ROCK Inhibitor

This application provides formula (I) compounds or their stereoisomers, tautomers or medicinal salts, with all variables as defined herein. These compounds are selective ROCK inhibitors. The present application also relates to pharmaceutical compositions containing these compounds and methods of using them to treat cardiovascular, smooth muscle, oncology, neuropathology, autoimmunity, fibrosis and/or inflammatory diseases.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为ROCK抑制剂的螺内酰胺对相关申请的交叉引用本申请有权依照35U.S.C.§119(e)要求2016年7月7日提交的美国临时专利申请62/359,354的优先权，将其整体并入本文。
本申请涉及新颖的螺内酰胺，含有它们的组合物以及使用它们例如治疗或预防与异常Rho激酶活性相关的病症的方法。
技术介绍
Rho-激酶(ROCK)是丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶家族的成员。ROCK以两种亚型ROCK1和ROCK2存在(Ishizaki,T.etal.,EMBOJ.,15:1885-1893(1996))。ROCK已被鉴定为RhoA的效应器分子，其是在多种细胞信号传导途径中起关键作用的小GTP结合蛋白(G蛋白)。ROCK和RhoA广泛表达于组织中。RhoA/ROCK信号传导途径参与多种细胞功能，诸如肌动蛋白组织(organization)、细胞粘附、细胞迁移和胞质分裂(Riento,K.etal.,Nat.Rev.Mol.CellBiol.,4:446-456(2003))。它还直接参与调控平滑肌收缩(Somlyo,A.P.,Nature,389:908-911(1997))。在活化RhoA的受体后，RhoA被活化，且继而其活化ROCK。活化的ROCK磷酸化肌球蛋白轻链磷酸酯酶的肌球蛋白结合亚单位，从而抑制磷酸酯酶的活性并导致收缩。脉管系统中的平滑肌收缩使血压升高，从而导致高血压。文献中有大量证据证明RhoA/ROCK信号传导途径在由例如以下的若干血管活性因子起始的信号转导中起重要作用：血管紧张素II(Yamakawa,T.etal.,Hypertension,35:313-318(2000))、尾加压素II(Sauzeau,V.etal.,Circ.Res.,88:1102-1104(2001))、内皮素-1(Tangkijvanich,P.etal.,Hepatology,33:74-80(2001))、血清素(Shimokawa,H.,Jpn.Circ.J.,64:1-12(2000))、去甲肾上腺素(Martinez,M.C.etal.,Am.J.Physiol.,279:H1228-H1238(2000))和血小板衍生生长因子(PDGF)(Kishi,H.etal.,J.Biochem.,128:719-722(2000))。这些因子中许多与心血管疾病的发病机制相关。文献中的其它研究(一些使用已知的ROCK抑制剂法舒地尔(fasudil)(Asano,T.etal.,J.Pharmacol.Exp.Ther.,241:1033-1040(1987))或Y-27632(Uehata,M.etal.,Nature,389:990-994(1997)))进一步阐释了ROCK与心血管疾病之间的关联。例如，已显示ROCK表达和活性在自发性高血压大鼠中有所升高，从而表明其与这些动物中高血压的发生的关联(Mukai,Y.etal.、FASEBJ.,15:1062-1064(2001))。显示ROCK抑制剂Y-27632(Uehata,M.etal.,Nature,ibid.)可使三种大鼠高血压模型(包括自发性高血压大鼠模型、肾性高血压大鼠模型和乙酸脱氧皮质酮盐型高血压大鼠模型)中的血压显著降低，而对对照大鼠中的血压仅具有较小效应。这增强了ROCK与高血压之间的关联。其它研究表明ROCK与动脉粥样硬化之间的关联。例如，ROCK的显性负性形式的基因转移抑制猪股动脉中的球囊损伤后新生内膜的形成(Eto,Y.etal.,Am.J.Physiol.HeartCirc.Physiol.,278:H1744-H1750(2000))。在类似模型中，ROCK抑制剂Y-27632还抑制大鼠中的新生内膜形成(Sawada,N.etal.,Circulation,101:2030-2033(2000))。在猪的IL-1β诱导的冠状动脉狭窄模型中，显示用ROCK抑制剂法舒地尔长期治疗渐进地减少冠状动脉狭窄，以及促进冠状动脉收缩重塑的消退(Shimokawa,H.etal.,Cardiovasc.Res.,51:169-177(2001))。其它调查表明ROCK抑制剂可用于治疗其它心血管疾病。例如，在大鼠中风模型中，显示法舒地尔既减小梗塞面积又减少神经缺陷(Toshima,Y.,Stroke,31:2245-2250(2000))。显示ROCK抑制剂Y-27632改善Dahl盐敏感型大鼠的充血性心力衰竭模型中的心室肥大、纤维变性和功能(Kobayashi,N.etal.,Cardiovasc.Res.,55:757-767(2002))。其它动物或临床研究已暗示包括以下的其它疾病中的ROCK：冠状动脉痉挛(Shimokawa,H.etal.,Cardiovasc.Res.,43:1029-1039(1999))、脑血管痉挛(Sato,M.etal.,Circ.Res.,87:195-200(2000))、缺血/再灌注损伤(Yada,T.etal.,J.Am.Coll.Cardiol.,45:599-607(2005))、肺高血压(Fukumoto,Y.etal.,Heart,91:391-392(2005))、心绞痛(Shimokawa,H.etal.,J.Cardiovasc.Pharmacol.,39:319-327(2002))、肾病(Satoh,S.etal.,Eur.J.Pharmacol.,455:169-174(2002))和勃起功能障碍(Gonzalez-Cadavid,N.F.etal.,Endocrine,23:167-176(2004))。在另一研究中，已证实RhoA/ROCK信号传导途径的抑制允许形成扰乱单核细胞的产生性迁移的多个竞争性板状伪足(Worthylake,R.A.etal.,J.Biol.Chem.,278:13578-13584(2003))。还已报道，Rho激酶的小分子抑制剂能够抑制体外MCP-1介导的趋化性(Iijima,H.,Bioorg.Med.Chem.,15:1022-1033(2007))。由于免疫细胞迁移依赖RhoA/ROCK信号传导途径，因此可预料抑制Rho激酶也应对诸如类风湿性关节炎、牛皮癣和炎性肠病的疾病提供益处。上述研究提供ROCK与心血管疾病(包括高血压、动脉粥样硬化、再狭窄、中风、心力衰竭、冠状动脉痉挛、脑血管痉挛、缺血/再灌注损伤、肺高血压和心绞痛)以及肾病和勃起功能障碍之间的关联的证据。鉴于已证实ROCK对平滑肌的效应，ROCK抑制剂还可用于涉及平滑肌高反应性的其它疾病(包括哮喘和青光眼)(Shimokawa,H.etal.,Arterioscler.Thromb.Vase.Biol.,25:1767-1775(2005))。此外，已指示Rho-激酶作为用于治疗各种其它疾病的药物靶标，包括气道发炎和高反应性(Henry,P.J.etal.,Pulm.Pharmacol.Ther.,18:67-74(2005))、癌症(Rattan,R.etal.,J.Neurosci.Res.,83:243-255(2006)；Lepley,D.etal.,CancerRe本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(I)化合物或其对映异构体、非对映异构体、立体异构体、互变异构体、药用盐：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.07.07 US 62/359,3541.式(I)化合物或其对映异构体、非对映异构体、立体异构体、互变异构体、药用盐：其中环A独立选自J1、J2、J3和J4独立选自N、CR3和CR4；条件是J1、J2、J3和J4中不多于两个是N；K在每次出现时独立选自N、CR1和CR2；R1在每次出现时独立选自H、F、Cl、Br、OH、CN、NRaRa、取代有0-3个Re的-OC1-4烷基和取代有0-3个Re的C1-4烷基；R2在每次出现时独立选自H、-(CH2)rORb、(CH2)rS(O)pRc、-(CH2)rC(＝O)Rb、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rCN、-(CH2)rC(＝O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(＝O)Rb、-(CH2)rNRaC(＝O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(＝O)ORb、-(CH2)rOC(＝O)NRaRa、-(CH2)rC(＝O)ORb、-(CH2)rS(O)pNRaRa、-(CH2)rNRaS(O)pNRaRa、-(CH2)rNRaS(O)pRc、取代有0-3个Re的(CH2)r-C3-6碳环基和取代有0-3个Re的-(CH2)r-杂环基；R3独立选自H、F、Cl、Br、CN、取代有0-3个Re的C1-4烷基、-(CH2)rORb、(CH2)rS(O)pRc、-(CH2)rC(＝O)Rb、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rC(＝O)NRaRa、-(CH2)rC(＝O)(CH2)rNRaRa、-(CH2)rCN、-(CH2)rNRaC(＝O)Rb、-(CH2)rNRaC(＝O)ORb、-(CH2)rOC(＝O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(＝O)NRaRa、-(CH2)rC(＝O)ORb、-(CH2)rS(O)pNRaRa、-(CH2)rNRaS(O)pNRaRa、-(CH2)rNRaS(O)pRc、取代有0-3个Re的(CH2)r-C3-6碳环基和取代有0-3个Re的-(CH2)r-杂环基；R4独立选自H、F、Cl、Br、OH、CN、取代有0-3个Re的OC1-4烷基、NRaRa和取代有0-3个Re的C1-4烷基；R5独立选自H、取代有0-4个Re的C1-4烷基、-(CH2)rORb、(CH2)rS(O)pRc、-(CH2)rC(＝O)Rb、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rCN、-(CH2)rC(＝O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(＝O)Rb、-(CH2)rNRaC(＝O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(＝O)ORb、-(CH2)rOC(＝O)NRaRa、-(CH2)rC(＝O)ORb、-(CH2)rS(O)pNRaRa、-(CH2)rNRaS(O)pNRaRa、-(CH2)rNRaS(O)pRc、取代有0-3个Re的(CH2)r-C3-6碳环基、取代有0-3个Re的-C(＝O)-杂环基和取代有0-3个Re的-(CH2)r-杂环基；R6和R7与和它们均连接的碳原子一起形成二环碳环基或包含碳原子和1-5个选自NR8、O和S的杂原子的二环杂环基；R8独立选自H和取代有0-4个Re的C1-4烷基；R9在每次出现时独立选自H、F、Cl、Br、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、硝基、-(CHRd)rS(O)pRc、-(CHRd)rS(O)pNRaRa、-(CHRd)rNRaS(O)pRc、-(CHRd)rORb、-(CHRd)rCN、-(CHRd)rNRaRa、-(CHRd)rNRaC(＝O)Rb、-(CHRd)rNRaC(＝O)NRaRa、-(CHRd)rC(＝O)ORb、-(CHRd)rC(＝O)Rb、-(CHRd)rC(＝O)NRaRa、-(CHRd)rOC(＝O)Rb、-(CHRd)r-环烷基、-(CHRd)r-杂环基、-(CHRd)r-芳基和-(CHRd)r-杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基取代有0-4个Re；Ra在每次出现时独立选自H、取代有0-5个Re的C1-6烷基、取代有0-5个Re的C2-6烯基、取代有0-5个Re的C2-6炔基、取代有0-5个Re的-(CH2)r-C3-10碳环基和取代有0-5个Re的-(CH2)r-杂环基；或Ra和Ra与和它们均连接的氮原子一起形成取代有0-5个Re的杂环；Rb在每次出现时独立选自H、取代有0-5个Re的C1-6烷基、取代有0-5个Re的C2-6烯基、取代有0-5个Re的C2-6炔基、取代有0-5个Re的-(CH2)r-C3-10碳环基和取代有0-5个Re的-(CH2)r-杂环基；Rc在每次出现时独立选自取代有0-5个Re的C1-6烷基、取代有0-5个Re的C2-6烯基、取代有0-5个Re的C2-6炔基、C3-6碳环基和杂环基；Rd在每次出现时独立选自H和取代有0-5个Re的C1-4烷基；Re在每次出现时独立选自取代有0-5个Rf的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)r-C3-6环烷基、-(CH2)r-杂环基、-(CH2)r-芳基、-(CH2)r-杂芳基、F、Cl、Br、CN、NO2、＝O、-(CH2)rORf、S(O)pRf、C(＝O)NRfRf、NRfC(＝O)Rd、S(O)pNRfRf、NRfS(O)pRd、NRfC(＝O)ORd、OC(＝O)NRfRf和-(CH2)rNRfRf；Rf在每次出现时独立选自H、F、Cl、Br、CN、OH、C1-5烷基、C3-6环烷基和苯基；或Rf和Rf与和它们均连接的氮原子一起形成任选取代有C1-4烷基的杂环；p在每次出现时独立选自0、1和2；r在每次出现时独立选自0、1、2、3和4。2.权利要求1的化合物或其对映异构体、非对映异构体、立体异构体、互变异构体、药用盐，所述化合物具有式(II)：其中环A独立选自J2、J3和J4独立选自N、CR3和CR4；K在每次出现时独立选自N、CR1和CR2；X1独立选自CR9R9、O和NR8；X2独立选自CR9和N；条件是X2中不多于3个是N；R1在每次出现时独立选自H、F、Cl、Br、CN、NRaRa和取代有0-4个Re的C1-4烷基；R2在每次出现时独立选自H、F、Cl、Br、OH、CN、NRaRa和取代有0-4个Re的C1-4烷基；R3独立选自H、F、Cl、Br、CN、取代有0-3个Re的C1-4烷基、-(CH2)rORb和-C3-6环烷基；R4独立选自H、F、Cl、Br、OH、CN、取代有0-3个Re的OC1-4烷基和取代有0-3个Re的C1-4烷基；R5独立选自H、＝O、取代有0-4个Re的C1-4烷基、-(CH2)rORb、C(＝O)Rb和-C(＝O)ORb；R8独立选自H和取代有0-4个Re的C1-4烷基；R9独立选自H、F、Cl、Br、C1-4烷基、硝基、-(CH2)rS(O)pRc、-(CH2)rS(O)pNRaRa、-(CH2)rNRaS(O)pRc、-(CH2)rORb、-(CH2)rCN、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rNRaC(＝O)Rb、-(CH2)rNRaC(＝O)NRaRa、-(CH2)rC(＝O)ORb、-(CH2)rC(＝O)Rb、-C(＝O)NRaRa、-(CH2)rOC(＝O)Rb、-(CH2)r-环烷基、-(CH2)r-杂环基、-(CH2)r-芳基和-(CH2)r-杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基取代有0-4个Re；Ra在每次出现时独立选自H、取代有0-5个Re的C1-6烷基、取代有0-5个Re的C2-6烯基、取代有0-5个Re的C2-6炔基、取代有0-5个Re的-(CH2)r-C3-10环烷基、取代有0-5个Re的-(CH2)r-芳基和取代有0-5个Re的-(CH2)r-杂环基；或Ra和Ra与和它们均连接的氮原子一起形成取代有0-5个Re的杂环；Rb在每次出现时独立选自H、取代有0-5个Re的C1-6烷基、取代有0-5个Re的C2-6烯基、取代有0-5个Re的C2-6炔基、取代有0-5个Re的-(CH2)r-C3-10碳环基和取代有0-5个Re的-(CH2)r-杂环基；Rc在每次出现时独立选自取代有0-5个Re的C1-6烷基、取代有0-5个Re的C2-6烯基、取代有0-5个Re的C2-6炔基、C3-6碳环基和杂环基；Re在每次出现时独立选自取代有0-5个Rf的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)r-C3-6环烷基、-(CH2)r-杂环基、-(CH2)r-芳基、F、Cl、Br、CN、NO2、＝O、CO2H、-(CH2)rORf、S(O)pRf、S(O)pNRfRf和-(CH2)rNRfRf；Rf在每次出现时独立选自H、F、Cl、Br、CN、OH、C1-5烷基、C3-6环烷基和苯基；或Rf和Rf与和它们均连接的氮原子一起形成任选取代有C1-4烷基的杂环；m独立选自0和1；n独立选自1和2；p在每次出现时独立选自0、1和2；且r在每次出现时独立选自0、1、2、3和4。3.权利要求2的化合物或其对映异构体、非对映异构体、立体异构体、互变异构体、药用盐，所述化合物具有式(III)：其中J2独立选自N和CR3；R1独立选自H和CF3；R3独立选自H、CN、C1-4烷基、-OC1-3烷基和-C3-6环烷基；R5独立选自H、取代有0-4个Re的C1-4烷基、-(CH2)rORb、(CH2)rS(O)pRc、-(CH2)rC(＝O)Rb、-(CH2)rNRaRa和-(CH2)rCN；R9在每次出现时独立选自H、F、Cl、取代有0-3个Re的C1-4烷基、-ORb、CN、C(＝O)NRaRa和取代有0-3个Re的杂环基；Ra在每次出现时独立选自H、取代有0-5个Re的C1-6烷基、取代有0-5个Re的-(CH2)r-C3-6环烷基、取代有0-5个Re的-(CH2)r-芳基和取代有0-5个Re的-(CH2)r-杂环基；或Ra和Ra与和它们均连接的氮原子一起形成取代有0-5个Re的杂环；Rb在每次出现时独立选自H、取代有0-5个Re的C1-6烷基、取代有0-5个Re的-(CH2)r-C3-10碳环基和取代有0-5个Re的-(CH2)r-杂环基；Re在每次出现时独立选自取代有0-5个Rf的C1-6烷基、F、Cl、Br、CN、NO2、＝O、CO2H、OH、OC1-4烷基和NRfRf；Rf在每次出现时独立选自H、F、Cl、Br、CN、OH、C1-5烷基、C3-6环烷基和苯基；或Rf和Rf与和它们均连接的氮原子一起形成任选取代有C1-4烷基的杂环；r在每次出现时独立选自0、1、2和3。4.权利要求3的化合物或其对映异构体、非对映异构体、立体异构体、互变异构体、药用盐，所述化合物具有式(IV)：其中R3独立选自H、CN、C1-4烷基和-OC1-3烷基；R5独立选自H、取代有0-4个Re的C1-4烷基、-(CH2)rORb、-(CH2)rNRaRa和-(CH2)rCN；R9在每次出现时独立选自H、F、Cl、取代有0-3个Re的C1-4烷基、-ORb、CN、C(＝O)NRaRa和取代有0-3个Re的杂环基；Ra在每次出现时独立选自H、取代有0-5个Re的C1-6烷基、取代有...

【专利技术属性】
技术研发人员：P·W·格兰兹，I·德卢卡，A·K·迪尔格，
申请(专利权)人：百时美施贵宝公司，
类型：发明
国别省市：美国,US