甘油三酯耳用制剂及其用途制造技术

本文公开了用于治疗耳部疾病和病况的基于甘油三酯的制剂、组合物和方法。这样的基于甘油三酯的制剂和组合物衍生自中链甘油三酯，并允许将多种治疗剂递送至外耳、中耳和/或内耳。

Triglyceride Ear Preparation and Its Application

Triglyceride-based preparations, compositions and methods for the treatment of ear diseases and conditions are disclosed. Such triglyceride-based preparations and compositions derive from medium-chain triglycerides and allow delivery of a variety of therapeutic agents to the outer, middle and/or inner ears.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】甘油三酯耳用制剂及其用途交叉引用本申请要求于2016年6月29日提交的美国临时申请号62/356,300的权益，该美国临时申请的内容通过引用以其整体并入本文。序列表本申请含有以ASCII格式电子提交并且通过引用而整体并入本文的序列表。所述ASCII拷贝创建于2017年6月23日，被命名为37173-767.601_SL.txt，并且大小为57,476字节。
技术介绍
本文描述了用于将药物递送至外耳、中耳和/或内耳(包括耳蜗和前庭迷路)中的甘油三酯衍生的耳用制剂。
技术实现思路
在一个方面，提供了一种耳用药物制剂，其包含：a)治疗剂或其药学上可接受的前药或盐；以及b)包含中链脂肪酸的甘油三酯；其中所述甘油三酯以足以稳定用于注射到耳中的治疗剂的量存在，并且其中所述耳用药物制剂包含至少约50％重量的甘油三酯。在一些实施方案中，所述甘油三酯以足以提供在耳中的足够的保留时间的量存在。在一些实施方案中，所述甘油三酯以足以提供所述治疗剂的持续释放的量存在。在一些实施方案中，所述甘油三酯以足以允许经由细规格针头递送所述制剂的量存在。在一些实施方案中，所述甘油三酯衍生自甘油和中链脂肪酸。在一些实施方案中，所述中链脂肪酸是羊油酸(己酸)、葡萄花酸(庚酸)、羊脂酸(辛酸)、天竺葵酸(壬酸)、羊蜡酸(癸酸)、十一碳烯酸(十一碳-10-烯酸)、月桂酸(十二烷酸)或其组合。在一些实施方案中，所述耳用药物制剂包含约50％至约99.99％重量的甘油三酯。在一些实施方案中，所述耳用药物制剂进一步包含至少一种粘度调节剂。在一些实施方案中，所述至少一种粘度调节剂是二氧化硅、聚维酮、卡波姆、泊洛沙姆或其组合。在一些实施方案中，所述粘度调节剂是二氧化硅。在一些实施方案中，所述粘度调节剂是二氧化硅和聚维酮。在一些实施方案中，所述耳用药物制剂包含约0.01％至约20％重量的聚维酮。在一些实施方案中，所述粘度调节剂是二氧化硅和卡波姆。在一些实施方案中，所述耳用药物制剂包含约0.01％至约20％重量的卡波姆。在一些实施方案中，所述粘度调节剂是二氧化硅和泊洛沙姆。在一些实施方案中，所述耳用药物制剂包含约0.01％至约20％重量的泊洛沙姆。在一些实施方案中，所述耳用药物制剂包含约0.01％至约10％重量的二氧化硅。在一些实施方案中，所述耳用药物制剂具有约10cP至约10,000cP的粘度。在一些实施方案中，所述治疗剂是免疫调节剂、耳压调节剂、皮质类固醇、抗微生物剂、耳神经营养因子、截短的TrkC或截短的TrkB的拮抗剂、非天然TrkB或TrkC激动剂或WNT调节剂。在一些实施方案中，所述治疗剂是地塞米松、环丙沙星、加环利定或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述耳神经营养因子选自脑源性神经营养因子(BDNF)、睫状神经营养因子(CNTF)、胶质细胞系源性神经营养因子(GDNF)、神经营养素-3、神经营养素-4、成纤维细胞生长因子(FGF)、胰岛素样生长因子(IGF)、表皮生长因子(EGF)、血小板源性生长因子(PGF)及其组合。在一些实施方案中，所述耳神经营养因子选自脑源性神经营养因子(BDNF)、神经营养素-3及其组合。在一些实施方案中，所述耳用药物制剂包含约0.01％至约20％重量的治疗剂或其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，所述制剂在耳中的保留时间为至少1天。在一些实施方案中，所述治疗剂从所述制剂中释放持续至少1天。在一些实施方案中，所述耳用药物制剂不含或基本不含水、C1-C6醇或C1-C6二醇、C1-C4醇或C1-C4二醇或其任意组合。在一些实施方案中，所述耳用药物制剂进一步包含选自针头和注射器、泵、微注射装置、条芯、海绵状材料及其组合的药物递送装置。在一些实施方案中，所述耳用药物制剂用于治疗与外耳、中耳和/或内耳相关的耳部疾病或病况。在一些实施方案中，所述耳部疾病或病况为耵聍分泌过多或与耳部疾病或病况相关的耵聍分泌过多、耳瘙痒、外耳炎、耳痛、耳鸣、眩晕、耳闷胀、听力损失、梅尼埃病、感觉神经性听力损失、噪音诱导的听力损失、年龄相关听力损失(老年性耳聋)、自身免疫性耳病、耳鸣、耳毒性、兴奋性毒性、内淋巴积水、迷路炎、拉姆齐亨特综合征、前庭神经元炎或微血管压迫综合征、听觉过敏、老年性耳聋、中枢听觉处理障碍、听神经病、耳蜗植入物性能改善或其组合。本文还提供了一种治疗有需要的受试者的耳部疾病或病况的方法，所述方法包括向所述受试者施用任一种本文公开的耳用药物制剂。援引并入在本说明书中所提及的所有出版物、专利和专利申请都通过引用并入本文，其程度犹如特别地和单独地指出每个单独的出版物、专利或专利申请通过引用而并入。附图说明本公开内容的新颖特征在所附权利要求中具体阐述。通过参考以下对利用了本公开内容的原理的说明性实施方案加以阐述的详细描述以及附图，将会获得对本公开内容的特征和优点的更好的理解，在附图中：图1图示了耳的解剖结构。图2A和图2B图示了全长TrkC和TrkB及其各自的同种型。图2A改造自Esteban等人，JCellBiol2006；173:291-299。图2B改造自Luberg等人，J.Neurochem.2010；113:952-964。图3图示了截短的TrkC的示例性小分子拮抗剂。图4A、图4B和图4C示出了分别施用6％地塞米松(0.4um)无菌MCT、6％地塞米松(5um)无菌MCT和6％地塞米松(5um)高压灭菌MCT制剂后外淋巴中的地塞米松的浓度。图5A示出了施用0.3％加环利定MCT制剂后外淋巴中的加环利定的浓度。图5B示出了施用3％加环利定MCT制剂和3％加环利定HCLMCT制剂后外淋巴中的加环利定的浓度。图6示出了施用0.16％加环利定游离碱MCT制剂、0.5％加环利定游离碱MCT制剂和1.5％加环利定游离碱MCT制剂后外淋巴中的加环利定的浓度。图7示出了施用MCT/SiO2制剂中的1.5％加环利定HCl/PVP以及MCT/SiO2制剂中的1.5％加环利定(gacyclidine)双羟萘酸盐(pamoate)后外淋巴中的加环利定的浓度。图8A示出了施用IgGMCT/0.5％SiO2制剂后外淋巴中的人IgG的浓度。图8B示出了施用IgGMCT/3％SiO2制剂后外淋巴中的人IgG的浓度。图9A示出了施用IgGMCT/PVP/0.5％SiO2制剂后外淋巴中的人IgG的浓度。图9B示出了施用IgGMCT/PVP/3％SiO2制剂后外淋巴中的人IgG的浓度。图10A示出了施用IgGMCT/卡波姆/0.5％SiO2制剂后外淋巴中的人IgG的浓度。图10B示出了施用IgGMCT/卡波姆/3％SiO2制剂后外淋巴中的人IgG的浓度。图11A示出了施用IgGMCT/P407/0.5％SiO2制剂后外淋巴中的人IgG的浓度。图11B示出了施用IgGMCT/P407/3％SiO2制剂后外淋巴中的人IgG的浓度。图12示出了分别施用6％地塞米松(0.2um)MCT、6％地塞米松(0.2um)MCT/0.05％SiO2和6％地塞米松(0.2um)MCT/2％SiO2制剂后外淋巴中的地塞米松的浓度。具体实施方式在一些情况下，活性剂的全身施用在治疗影响内耳结构的疾病中是无效的。例如，耳蜗管和耳蜗与循环系统分离，限制了活性剂向内耳中的靶位点的全身本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种耳用药物制剂，其包含：a)治疗剂或其药学上可接受的前药或盐；以及b)包含中链脂肪酸的甘油三酯；其中所述甘油三酯以足以稳定用于注射到耳中的治疗剂的量存在，并且其中所述耳用药物制剂包含至少约50％重量的甘油三酯。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.06.29 US 62/356,3001.一种耳用药物制剂，其包含：a)治疗剂或其药学上可接受的前药或盐；以及b)包含中链脂肪酸的甘油三酯；其中所述甘油三酯以足以稳定用于注射到耳中的治疗剂的量存在，并且其中所述耳用药物制剂包含至少约50％重量的甘油三酯。2.根据权利要求1所述的耳用药物制剂，其中所述甘油三酯以足以提供在耳中的足够的保留时间的量存在。3.根据权利要求1所述的耳用药物制剂，其中所述甘油三酯以足以提供所述治疗剂的持续释放的量存在。4.根据权利要求1所述的耳用药物制剂，其中所述甘油三酯以足以允许经由细规格针头递送所述制剂的量存在。5.根据权利要求1所述的耳用药物制剂，其中所述甘油三酯衍生自甘油和中链脂肪酸。6.根据权利要求5所述的耳用药物制剂，其中所述中链脂肪酸是羊油酸(己酸)、葡萄花酸(庚酸)、羊脂酸(辛酸)、天竺葵酸(壬酸)、羊蜡酸(癸酸)、十一碳烯酸(十一碳-10-烯酸)、月桂酸(十二烷酸)或其组合。7.根据权利要求1所述的耳用药物制剂，其中所述耳用药物制剂包含约50％至约99.99％重量的甘油三酯。8.根据权利要求1所述的耳用药物制剂，其中所述耳用药物制剂进一步包含至少一种粘度调节剂。9.根据权利要求8所述的耳用药物制剂，其中所述至少一种粘度调节剂是二氧化硅、聚维酮、卡波姆、泊洛沙姆或其组合。10.根据权利要求9所述的耳用药物制剂，其中所述粘度调节剂是二氧化硅。11.根据权利要求9所述的耳用药物制剂，其中所述粘度调节剂是二氧化硅和聚维酮。12.根据权利要求11所述的耳用药物制剂，其中所述耳用药物制剂包含约0.01％至约20％重量的聚维酮。13.根据权利要求9所述的耳用药物制剂，其中所述粘度调节剂是二氧化硅和卡波姆。14.根据权利要求13所述的耳用药物制剂，其中所述耳用药物制剂包含约0.01％至约20％重量的卡波姆。15.根据权利要求9所述的耳用药物制剂，其中所述粘度调节剂是二氧化硅和泊洛沙姆。16.根据权利要求15所述的耳用药物制剂，其中所述耳用药物制剂包含约0.01％至约20％重量的泊洛沙姆。17.根据权利要求9所述的耳用药物制剂，其中所述耳用药物制剂包含约0.01％至约10％重量的二氧化硅。18.根据权利要求1所述的耳用药物制剂，其中所述耳用药物制剂具有约10cP...

【专利技术属性】
技术研发人员：罗伯特·萨韦尔，张展鹏，斯科特·科尔曼，法布里斯·皮乌，齐宏，
申请(专利权)人：奥德纳米有限公司，
类型：发明
国别省市：美国,US