本发明专利技术公开了一种手性色胺酮β羟基酸酯类化合物的不对称合成方法，所述方法包含下列步骤：以色胺酮类化合物与丙二酸单烷基酯为原料，在有机溶剂中，金属与手性配体为催化剂的条件下直接充分反应，反应结束后反应液经分离纯化得到所述的高立体选择性的手性色胺酮β羟基酸酯类化合物(天然产物Phaitanthrin B系列药物分子)。其有益效果主要体现在：1，操作简单；2，成本低廉；3，反应收率高；4，具有高立体选择性。故本发明专利技术具有较高的基础研究价值和社会经济效益。
Asymmetric synthesis of chiral tryptamine beta hydroxyates
The invention discloses an asymmetric synthesis method of chiral tryptophan beta hydroxyl esters. The method comprises the following steps: using tryptophan compounds and monoalkyl malonate as raw materials, in organic solvents, metal and chiral ligands as catalysts, the reaction solution is separated and purified to obtain the high stereoselectivity. Chiral tryptamine beta hydroxyl esters (natural product Phaitanthrin B series drug molecules). Its beneficial effects are as follows: 1. simple operation; 2. low cost; 3. high yield; 4. high stereoselectivity. Therefore, the invention has high basic research value and social and economic benefits.
【技术实现步骤摘要】
一种手性色胺酮β羟基酸酯类化合物的不对称合成方法
本申请公开了本专利技术涉及有机化学领域，特别是指一种手性色胺酮β羟基酸酯类化合物(PhaitanthrinB系列药物分子)不对称合成方法。
技术介绍
PhaitanthrinB是一种含手性叔醇结构生物碱，系提取于紫花鹤顶兰的Tryptanthrin系列天然产物，具有很好的生理活性。对于乳腺癌(MCF-7)、肺癌(NCI-H460)、中枢神经系统癌(SF-268)等肿瘤细胞具有良好的细胞毒性。因此，开发操作简便，成本低廉，高收率高立体选择性的PhaitanthrinB系列化合物对于药物开发以及基础研究具有主要意义。在现有报道中，早期获取PhaitanthrinB主要是从兰科植物中提取，工序繁琐且所得为外消旋类化合物，并非为光学纯的单一构型目标化合物。在一定程度上阻碍了其具体药物活性的研究。最近有通过合成的策略制备该系列化合物，是通过Tryptanthrin(色胺酮)制备相应结构的β羟基羧酸CephalanthrinA，然后使其转化为酰氯与甲醇进一步反应，制备合成PhaitanthrinB，该合成过程需要经历加成，酰化，酯化三歩，步骤繁琐，反应体系复杂。基于此，开发一种新型的直接构建光学纯PhaitanthrinB的简单便捷的方法，对于该系列化合物在药物开发设计具有很大的推动作用。同时为基础理论研究尤其是天然产物全合成提供了很好策略。
技术实现思路
本专利技术实施例所要解决的技术问题在于，提供一种手性色胺酮β羟基酸酯类化合物的不对称合成方法。该合成方法操作简单、工艺合理、低毒性、反应条件温和、反应收率高、产品质量好、具有高立体选择性。为实现上述目的，本专利技术的技术方案是该方法包括：以色胺酮类化合物与丙二酸单烷基酯为原料，在有机溶剂中，以金属与手性配体为催化剂，适宜温度的条件下直接充分反应，反应完毕后经过分离纯化得到所述的手性色胺酮β羟基酸酯类化合物；所述色胺酮类化合物与丙二酸单烷基酯的结构式为所述的手性色胺酮β羟基酸酯类化合物的结构式为：上述式中，R1选自下列之一：氢、氟、氯、溴、硝基、烷氧基；R2选自下列之一：氢、氟、氯、溴、硝基、烷氧基；R3选自下列之一：甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、环己基；进一步，所述的R1优选为氢；进一步，所述的R2优选为氢；进一步，所述的R3优选为甲基。所用的有机溶剂为不与反应物和产物发生反应的有机溶剂。进一步设置是所述的有机溶剂选自下列一种或者任意几种的组合：二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙腈、甲苯、甲醇、氯仿。进一步设置是所用有机溶剂质量为原料1-50倍。进一步设置是所述的色胺酮类化合物与丙二酸单烷基酯的摩尔投料比为1:1-5，优选为1：2。进一步设置是所述催化剂体系中金属选自下列一种或者任意几种的组合：三氟甲磺酸铜、硫酸铜、醋酸铜、醋酸钯、醋酸镍、乙酰丙酮镍、氟化镍、氯化镍、硫酸镍、乙酰丙酮锌。进一步设置是所述的催化剂体系中手性配体选自下列一种或者任意几种的组合优选为手性配体L1；进一步设置是所述的催化剂的量为色胺酮类化合物的比例为1wt％-20wt％，优选为10wt％。本专利技术所述的催化剂体系中金属与手性配体的反应时间为10-120分钟，优选为30-60分钟。进一步设置是所述的催化剂体系中金属与手性配体的摩尔比为1:1-2。本专利技术中，反应温度为10-60℃，优选为15-30℃，反应时间一般在3-72小时，优选为40-60小时。本专利技术所述的分离纯化采用的是柱层析分离纯化法。反应结束后所得反应液蒸出溶剂，经柱层析分离纯化干燥即得目标产物手性色胺酮β羟基酸酯类化合物(PhaitanthrinB类化合物)。进一步，淋洗液为二氯甲烷与甲醇混合物，二氯甲烷与甲醇比例为60：1-10：1，优选为40：1-20：1。本专利技术是首次利用过渡金属镍盐与手性配体为催化剂催化色胺酮类化合物与丙二酸单甲酯发生脱羧aldol加成反应，合成天然产物PhaitanthrinB类化合物。其有益效果主要体现在：1，操作简单；2，成本低廉；3，反应收率高；4，具有高立体选择性。故本专利技术具有较高的基础研究价值和社会经济效益。具体实施方式为使本专利技术的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合实施例对本专利技术作进一步地详细描述。优选实施例本专利技术具体推荐所述的PhaitanthrinB系列药物分子的新型不对称合成方法按照如下步骤进行：室温条件下，将金属催化剂与手性配体加入反应釜中充分搅拌30-60分钟，然后加入Tryptanthrin与丙二酸单烷基酯，在10-60℃的条件下，搅拌使其反应40-72小时，实时监测反应进程，反应完毕后分离纯化，干燥后即得到所述的手性PhaitanthrinB系列目标化合物。实施例1R1为氢、R2为氢的普通Tryptanthrin(色胺酮)，R3为甲基的丙二酸单甲酯与催化剂的物质的量比为1.0：2.0：0.1投料，即底物色胺酮496mg(2mmol)、丙二酸单甲酯472mg(4mmol)、四水合醋酸镍49.6mg(0.2mmol)、手性配体L172.6mg(0.22mmol)；有机溶剂为四氢呋喃10.0g，其总用量为底物色胺酮的20倍。室温条件下，将金属催化剂与手性配体L1加入反应釜中，用四氢呋喃充分溶解后，充分搅拌30-60分钟，再向反应釜中加入色胺酮与丙二酸单甲酯，在50℃的条件下，搅拌使其反应12小时后结束。反应完毕后分离纯化，干燥后得到白色固体，即为所述的手性目标化合物PhaitanthrinB1a579.6mg，收率90％，对映选择性过量为71％ee，纯度为99.6％。具体结构为：数据表征：Methyl2-(6-hydroxy-12-oxo-6,12-dihydroindolo[2,1-b]quinazolin--6-yl)acetate(1a):DaicelChiralpakAs,hexane/iso-propanol＝85/15,flowrate1.0mL/min,25℃:tR(major)＝9.3min,tR(minor)＝14.0min.1HNMR(500MHz,DMSO)δ8.44(d,J＝8.0Hz,1H),8.33(d,J＝7.8Hz,1H),7.90(t,J＝7.6Hz,1H),7.82(d,J＝8.0Hz,1H),7.72(d,J＝7.4Hz,1H),7.64(t,J＝7.5Hz,1H),7.53(t,J＝7.7Hz,1H),7.39(t,J＝7.5Hz,1H),6.67(s,1H),3.54-3.45(m,2H),3.32(s,3H).13CNMR(126MHz,DMSO)δ169.36,160.78,158.80,147.02,139.19,134.79,133.22,129.98,127.55,127.47,126.61,126.44,124.05,121.38,115.98,74.61,51.33,42.63.实施例2底物色胺酮496mg(2mmol)、丙二酸单甲酯472mg(4mmol)、四水合醋酸镍49.6mg(0.2mmol)、手性配体L373.5mg(0.22mmol)；有机溶剂为四氢呋喃10.0g，其总用量为底物色胺酮的20倍。其余同实施例1，得目标产物1a560.3mg，收率87本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种手性色胺酮β羟基酸酯类化合物的不对称合成方法，其特征在于该方法包括：以色胺酮类化合物与丙二酸单烷基酯为原料，在有机溶剂中，以金属化合物与手性配体为催化剂，适宜温度的条件下直接充分反应，反应完毕后经过分离纯化得到所述的手性色胺酮β羟基酸酯类化合物；所述色胺酮类化合物与丙二酸单烷基酯的结构式为
【技术特征摘要】
1.一种手性色胺酮β羟基酸酯类化合物的不对称合成方法，其特征在于该方法包括：以色胺酮类化合物与丙二酸单烷基酯为原料，在有机溶剂中，以金属化合物与手性配体为催化剂，适宜温度的条件下直接充分反应，反应完毕后经过分离纯化得到所述的手性色胺酮β羟基酸酯类化合物；所述色胺酮类化合物与丙二酸单烷基酯的结构式为所述的手性色胺酮β羟基酸酯类化合物的结构式为：上述式中，R1选自下列之一：氢、氟、氯、溴、硝基、烷氧基；R2选自下列之一：氢、氟、氯、溴、硝基、烷氧基；R3选自下列之一：甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、环己基；所用的有机溶剂为不与反应物和产物发生反应的有机溶剂。2.根据权利要求1所述的一种手性色胺酮β羟基酸酯类化合物的不对称合成方法，其特征在于：所述的有机溶剂选自下列一种或者任意几种的组合：二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙腈、甲苯、甲醇、氯仿。3.根据权利要求1所述的一种手性色胺酮β羟基酸酯类化合物的不对称合成方法，其特征在于：所用有机溶剂质量为原料1-50倍。4.根据权利要求1所述的一种手性色胺酮β羟基酸酯类化合物的不对称合成方法，其特征在于：所述的色胺酮类化合物与丙二酸单烷基酯的摩尔投料比为1:1-5。5.根据权利要求1所述的一种手性色胺酮...
【专利技术属性】
技术研发人员：蒋俊，刘洪鑫，王娜，李娟，
申请(专利权)人：温州大学，
类型：发明
国别省市：浙江,33
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