一种氘标记D3-沙丁胺醇的合成方法技术

本发明专利技术属于食品安全和标准品合成领域，公开了一种氘标记D3‑沙丁胺醇的合成方法。该方法水杨酸乙酯为原料，经傅克酰基化、溴化、叔丁胺化、还原四步反应生成氘标记D3‑沙丁胺醇。该方法操作简单，反应路线合理，处理方法简单，产品易于提纯，产品化学纯度在98％以上，同位素丰度在98％以上，可用于食品安全领域瘦肉精的残留检测。

A synthetic method of deuterium labelled D3-salbutamol

\u672c\u53d1\u660e\u5c5e\u4e8e\u98df\u54c1\u5b89\u5168\u548c\u6807\u51c6\u54c1\u5408\u6210\u9886\u57df\uff0c\u516c\u5f00\u4e86\u4e00\u79cd\u6c18\u6807\u8bb0D3\u2011\u6c99\u4e01\u80fa\u9187\u7684\u5408\u6210\u65b9\u6cd5\u3002 In this method, ethyl salicylate was used as raw material, and deuterium labelled D3 salbutamol was synthesized by four steps of Friedel Crafts acylation, bromination, tert-butylamination and reduction. The method is simple, the reaction route is reasonable, the treatment method is simple, the product is easy to purify, the chemical purity of the product is more than 98%, and the isotope abundance is more than 98%. It can be used for the residual detection of lean meat powder in the field of food safety.

【技术实现步骤摘要】
一种氘标记D3-沙丁胺醇的合成方法
本专利技术属于食品安全和标准品合成领域，特别涉及一种氘标记D3-沙丁胺醇的合成方法。
技术介绍
沙丁胺醇(salbutamol)，化学名为1-(4-羟基-3-羟甲基苯基-2-(叔丁氨基)乙醇，熔点154～158℃，是一种短效β2肾上腺素能受体激动剂，用作平喘药,能有效地抑制组胺等致过敏性物质的释放，防止支气管痉挛。沙丁胺醇在动物内脏等器官中残留较高，人食用后会危害人体健康，出现恶心、头痛、头晕、心悸、手指震颤等副作用，对有高血压和心脏病患者危害更大。猪肉组织中沙丁胺醇残留浓度较低，样品基质复杂，干扰物质多等特点，采用同位素内标，采用气相-质谱法提高检测的稳定性，避免出现可能的误差。因此，合成沙丁胺醇的同位素内标特别有意义，这里选择了合成D3-沙丁胺醇。目前，合成D3-沙丁胺醇这个化合物未见报道，天然丰度的沙丁胺醇是以水杨醛为起始原料合成而来，但本专利技术合成的D3-沙丁胺醇，在苄位的氢均是氘原子，所以以水杨醛为起始原料不太适合此化合物的合成，本专利技术提供了一种全新的，高效的路线合成D3-沙丁胺醇。
技术实现思路
为了克服上述现有技术的缺点与不足，本专利技术的首要目的在于提供一种氘标记D3-沙丁胺醇的合成方法。该方法以水杨酸乙酯为原料，经傅克酰基化、溴化、叔丁胺化、还原四步反应生成氘标记D3-沙丁胺醇。该方法操作简单，反应路线合理，处理方法简单，产品易于提纯，可用于食品安全领域瘦肉精的残留检测。本专利技术的目的通过下述方案实现：一种氘标记D3-沙丁胺醇的合成方法，包括以下步骤：(1)水杨酸乙酯和乙酰氯在催化剂和溶剂的作用下发生反应，生成2-羟基-5-乙酰基苯甲酸乙酯；(2)2-羟基-5-乙酰基苯甲酸乙酯和溴化试剂在溶剂存在条件下发生溴化反应，生成2-羟基-5-(2-溴乙酰基)苯甲酸乙酯；(3)在溶剂存在条件下，将2-羟基-5-(2-溴乙酰基)苯甲酸乙酯和叔丁胺在室温下发生反应，反应结束后将所得反应液过滤，所得滤液经酸化得到2-羟基-5-(2-叔丁胺基乙酰基)苯甲酸乙酯盐酸盐；(4)将2-羟基-5-(2-叔丁胺基乙酰基)苯甲酸乙酯盐酸盐与含氘原子的还原剂发生还原反应，生成目标产物氘标记D3-沙丁胺醇。目标产物氘标记D3-沙丁胺醇的结构式为：步骤(1)中所述的催化剂为无水三氯化铝、无水氯化锌、无水三氯化铁、三氧化二铁、98％浓硫酸中的至少一种；优选为无水三氯化铝或无水氯化锌；为避免反应过于剧烈放热，催化剂的加入优选为分批进入；步骤(1)中所述的溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、1，2-二氯乙烷，硝基苯，硝基甲烷，二硫化碳中至少一种；优选为二氯甲烷或三氯甲烷；步骤(1)中所述的水杨酸乙酯、乙酰氯和催化剂的用量满足：水杨酸乙酯、乙酰氯和催化剂的摩尔比为1：(1～3)：(1～3)，优选为1：(1.1～1.5):(2～3)；步骤(1)中所述的溶剂是作为反应介质的，因此并不需要刻意限定其用量；步骤(1)中所述的反应是指在0～60℃反应2～10h；优选在15～50℃反应4～8h；更优选为在室温下反应6h；步骤(1)中反应结束后还可以包括一个纯化步骤，纯化的步骤为：将所得反应液倒入冰块中，搅拌至分层，取其中的有机相依次用水、碳酸氢钠溶液以及盐水洗涤，然后将所得有机相干燥并减压除去其中的溶剂，再用正己烷重结晶并抽滤，所得固体干燥后即为2-羟基-5-乙酰基苯甲酸乙酯；步骤(2)中所述的溶剂为二氯甲烷，三氯甲烷，1，2-二氯乙烷，乙腈，乙酸乙酯，N，N-二甲基甲酰胺中的至少一种，优选为三氯甲烷、乙酸乙酯或者二氯甲烷；溶剂仅作为反应介质，因此可以不用限定溶剂的用量；步骤(2)中所述的溴化试剂为液溴，溴代丁二酰亚胺、溴化铜中的至少一种；优选为液溴；当溴化试剂为液溴时，为方便加料，可用有机溶剂稀释后再加入；步骤(2)中所述的2-羟基-5-乙酰基苯甲酸乙酯和溴化试剂的摩尔比为1：1～2.5；当步骤(2)中所述的溴化试剂为液溴或者溴代丁二酰亚胺时，2-羟基-5-乙酰基苯甲酸乙酯和溴化试剂的摩尔比优选为1：1.1，溴化反应条件为在室温下反应2～8小时；当溴化试剂为液溴时，反应结束后还包括一个纯化步骤，纯化步骤为：反应结束后向其中加入碳酸氢钠中和反应生成的氢溴酸，然后过滤，减压蒸干滤液中的溶剂，再用正己烷重结晶，过滤并将重结晶后的固体干燥即得纯化后的2-羟基-5-(2-溴乙酰基)苯甲酸乙酯；当步骤(2)中所述的溴化剂为溴化铜时，2-羟基-5-乙酰基苯甲酸乙酯和溴化试剂的摩尔比优选为1：2.1，溴化反应条件为在室温至70℃反应4～8小时，优选在50℃反应8h。反应结束后还包括一个纯化步骤，纯化步骤为：反应结束后将所得反应液冷却抽滤，滤饼用乙酸乙酯洗，所得滤液依次用水和盐水清洗，再用无水硫酸钠干燥，旋干后加入正己烷重结晶，过滤并将重结晶后的固体干燥即得纯化后的2-羟基-5-(2-溴乙酰基)苯甲酸乙酯；步骤(3)中所述的溶剂为四氢呋喃，乙腈，三氯甲烷，二氯甲烷，1,2-二氯乙烷，甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇，N，N-二甲基甲酰胺，二甲基亚砜中的至少一种，优选为四氢呋喃或乙腈；步骤(3)中所述的2-羟基-5-(2-溴乙酰基)苯甲酸乙酯和叔丁胺的摩尔比为1：1～3，优选为1：1.5～2；步骤(3)中所述的反应是指在室温下反应1～10h，优选为4～6h；步骤(3)中所述的酸化的步骤为：向所得滤液中加入氯化氢/有机溶剂的溶液使该滤液的pH值为4，然后过滤，将所得固体干燥即得2-羟基-5-(2-叔丁胺基乙酰基)苯甲酸乙酯盐酸盐；优选的，步骤(3)中所述的氯化氢/有机溶剂的溶液中氯化氢的浓度为4mol/L，其中所述的氯化氢/有机溶剂溶液优选为氯化氢/乙醚溶液、氯化氢/乙醇溶液、氯化氢/乙酸乙酯溶液、氯化氢/二氧六环溶液、氯化氢/乙醇溶液或氯化氢/甲醇溶液。步骤(4)中所述的含氘原子的还原剂为氘代氢化铝锂、氘代硼烷或者氘代硼氢化钠；当含氘原子的还原剂为氘代硼氢化钠时，优选与路易斯酸配合使用，其中路易斯酸为碘、三氟化硼四氢呋喃溶液、三氟化硼乙醚溶液、三氯化铝，氯化锌，98％浓硫酸，三氟乙酸中的一种，三氟化硼四氢呋喃溶液中三氟化硼的浓度为50％，三氟化硼乙醚溶液中三氟化硼的浓度为46％。当步骤(4)中所述的含氘原子的还原剂为氘代硼氢化钠且与三氟化硼四氢呋喃溶液配合使用时，在与2-羟基-5-(2-叔丁胺基乙酰基)苯甲酸乙酯盐酸盐反应之前优选为先经过以下处理：在0℃将氘代硼氢化钠和三氟化硼四氢呋喃溶液混合，搅拌1h后升至室温继续搅拌0.5h，再与2-羟基-5-(2-叔丁胺基乙酰基)苯甲酸乙酯盐酸盐反应；步骤(4)中所述的2-羟基-5-(2-叔丁胺基乙酰基)苯甲酸乙酯盐酸盐与含氘原子的还原剂的摩尔比为1：1～3，优选为1:1.5～2；步骤(4)中所述的还原反应是指在先在室温下反应2h后再升温回流反应2～4h；步骤(4)中反应结束后还包括一个纯化步骤，具体步骤为：向反应液中加入甲醇，搅拌回流以猝灭多余的还原剂，然后减压除去溶剂，残留物用乙酸乙酯：正己烷＝1：2(体积比)的混合溶剂萃取，残留的固体粉末再用硅胶过柱子即得氘标记D3-沙丁胺醇。本专利技术中未指明温度的均指在室温下进行，本专利技术中所述的室温为15～30℃。本专利技术中的搅拌均是为了使原料之间充分接触，加快反本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种氘标记D3‑沙丁胺醇的合成方法，其特征在于包括以下步骤：(1)水杨酸乙酯和乙酰氯在催化剂和溶剂的作用下发生反应，生成2‑羟基‑5‑乙酰基苯甲酸乙酯；(2)2‑羟基‑5‑乙酰基苯甲酸乙酯和溴化试剂在溶剂存在条件下发生溴化反应，生成2‑羟基‑5‑(2‑溴乙酰基)苯甲酸乙酯；(3)在溶剂存在条件下，将2‑羟基‑5‑(2‑溴乙酰基)苯甲酸乙酯和叔丁胺在室温下发生反应，反应结束后将所得反应液过滤，所得滤液经酸化得到2‑羟基‑5‑(2‑叔丁胺基乙酰基)苯甲酸乙酯盐酸盐；(4)将2‑羟基‑5‑(2‑叔丁胺基乙酰基)苯甲酸乙酯盐酸盐与含氘原子的还原剂发生还原反应，生成目标产物氘标记D3‑沙丁胺醇。

【技术特征摘要】
1.一种氘标记D3-沙丁胺醇的合成方法，其特征在于包括以下步骤：(1)水杨酸乙酯和乙酰氯在催化剂和溶剂的作用下发生反应，生成2-羟基-5-乙酰基苯甲酸乙酯；(2)2-羟基-5-乙酰基苯甲酸乙酯和溴化试剂在溶剂存在条件下发生溴化反应，生成2-羟基-5-(2-溴乙酰基)苯甲酸乙酯；(3)在溶剂存在条件下，将2-羟基-5-(2-溴乙酰基)苯甲酸乙酯和叔丁胺在室温下发生反应，反应结束后将所得反应液过滤，所得滤液经酸化得到2-羟基-5-(2-叔丁胺基乙酰基)苯甲酸乙酯盐酸盐；(4)将2-羟基-5-(2-叔丁胺基乙酰基)苯甲酸乙酯盐酸盐与含氘原子的还原剂发生还原反应，生成目标产物氘标记D3-沙丁胺醇。2.根据权利要求1所述的氘标记D3-沙丁胺醇的合成方法，其特征在于：步骤(1)中所述的催化剂为无水三氯化铝、无水氯化锌、无水三氯化铁、三氧化二铁、98％浓硫酸中的至少一种；步骤(1)中所述的溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、1，2-二氯乙烷，硝基苯，硝基甲烷，二硫化碳中至少一种；步骤(1)中所述的水杨酸乙酯、乙酰氯和催化剂的用量满足：水杨酸乙酯、乙酰氯和催化剂的摩尔比为1：(1～3)：(1～3)；步骤(1)中所述的反应是指在0～60℃反应2～10h；步骤(1)中反应结束后还包括一个纯化步骤，纯化的步骤为：将所得反应液倒入冰块中，搅拌至分层，取其中的有机相依次用水、碳酸氢钠溶液以及盐水洗涤，然后将所得有机相干燥并减压除去其中的溶剂，再用正己烷重结晶并抽滤，所得固体干燥后即为2-羟基-5-乙酰基苯甲酸乙酯。3.根据权利要求1所述的氘标记D3-沙丁胺醇的合成方法，其特征在于：步骤(2)中所述的溶剂为二氯甲烷，三氯甲烷，1，2-二氯乙烷，乙腈，乙酸乙酯，N，N-二甲基甲酰胺中的至少一种；步骤(2)中所述的溴化试剂为液溴，溴代丁二酰亚胺、溴化铜中的至少一种；步骤(2)中所述的2-羟基-5-乙酰基苯甲酸乙酯和溴化试剂的摩尔比为1：1～2.5。4.根据权利要求3所述的氘标记D3-沙丁胺醇的合成方法，其特征在于：当步骤(2)中所述的溴化试剂为液溴或者溴代丁二酰亚胺时，2-羟基-5-乙酰基苯甲酸乙酯和溴化试剂的摩尔比为1：1.1，溴化反应条件为在室温下反应2～8小时；当步骤(2)中所述的溴化试剂为液溴时，反应结束后还包括一个纯化步骤，纯化步骤为：反应结束后向其中加入碳酸氢钠中和反应生成的氢溴酸，然后过滤，减压蒸干滤液中的溶剂，再用正己烷重结晶，过滤并将重结晶后的固体干燥即得纯化后的2-羟基-5-(2-溴乙酰基)苯甲酸乙酯。5.根据权利要求3所述的氘标记D3-沙丁胺醇的合成方法，其特征在于：当步骤(2)中...

【专利技术属性】
技术研发人员：蒋杰，郑成，麦丽谊，罗淑雯，
申请(专利权)人：东莞暨南大学研究院，东莞创素生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：广东,44