调节中枢神经治疗抑郁症的化合物及其用途制造技术

本发明专利技术提供式(I)化合物，其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其作为调节中枢神经系统，治疗有抑郁症，具有广泛的应用前景。

Compounds regulating central nervous system in the treatment of depression and their uses

The compound of formula (I) provided by the invention has stereoisomers, tautomers or pharmaceutically acceptable salts, which can regulate the central nervous system and treat depression, and has broad application prospects.

【技术实现步骤摘要】
调节中枢神经治疗抑郁症的化合物及其用途
本专利技术涉及新颖的结构式(I)化合物或其可药用盐、互变异构体或体内可水解的前体、它们的组合物和它们的使用方法。这些新颖的化合物及其在医学上的用途。
技术介绍
产后抑郁症是女性精神障碍中最为常见的类型，是女性生产之后，由于性激素、社会角色及心理变化所带来的身体、情绪、心理等一系列变化，症状包括显著的功能性障碍、情绪低落以及对新生儿冷漠、食欲减退、难以入睡、注意力不集中、乏力、行动不便和丧失自信等众多抑郁症相关症状。典型的产后抑郁症是产后6周内发生，可持续整个产褥期，有的甚至持续至幼儿上学前。产后抑郁症的发病率在15％～30％。产后抑郁症通常在6周内发病，可在3～6个月自行恢复，但严重的也可持续1～2年，再次妊娠则有20％～30％的复发率。部分女性产后抑郁症病情严重，甚至恶化到生活不能自理或情绪崩溃，需要住院治疗，在安全稳定的环境实现康复。在现代社会，自杀是分娩后产妇死亡的首要原因之一。可选用选择性5-羟色胺再摄取抑制，具有毒副作用小，服用简便等特点。为当今很多发达国家治疗抑郁的一线用药。代表药物有氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、氟伏沙明、西酞普兰。或选择服用其他递质机制的新型抗抑郁药：曲唑酮：是弱抗抑郁药，对严重抑郁效果相差。对抗焦虑、失眠的轻中度抑郁是最佳适应证。度洛西汀、文拉法辛：适用于各种抑郁状态，起效快，无特殊禁忌证，但肝肾患者慎用。米氮平：本药的耐受性好，副作用少，是一种新型抗抑郁剂。吗氯贝胺：它可以治疗各种类型的抑郁，对焦虑抑郁混合状态效果也较好。根据美国疾病控制和预防中心(CDC)统计，美国2014年大约有400万例新生儿，其中10％～15％的产妇遭遇产后抑郁症的困扰，部分患者严重到需要住院治疗。目前尚无专门针对产后抑郁症的药物获批，重度产后抑郁症患者的治疗选择非常有限，对于治疗该疾病的药物需求十分迫切。γ-氨基丁酸(简称GABA)是一种天然存在的非蛋白质氨基酸，是哺乳动物中枢神经系统中重要的抑制性神经传达物质，约30％的中枢神经突触部位以GABA为递质。在人体大脑皮质、海马、丘脑、基底神经节和小脑中起重要作用，并对机体的多种功能具有调节作用。研究发现(Neuron.2008；59(2):207-13)，P源性神经甾体于妊娠期间的大幅增加并于分娩后的迅速下降，可对脑内GABA(A)R产生较大影响从而引起抑郁症状产生。GABA的A受体，又称作γ-氨基丁酸A型受体，是一种离子型受体，而且是一类配体门控型离子通道。此通道的内源性配体是一种被称为GABA的神经递质。GABA是中枢神经系统里的一种主要的递质，虽然GABA在神经递质的释放过程中产生的是抑制性效应，但GABA本身并非一种抑制性而是一种刺激性递质，因为GABA激活GABA受体的开放。在GABAA受体被激活后，可以选择性的让Cl-通过，引起神经元的超极化。药物导致GABAA受体对神经元活动的中度抑制可使患者消除焦虑感(抗焦虑作用)，而更强的抑制作用则会产生全身麻醉。药物的严重过量鲜有出现，而产生的反应是延长麻醉时间，甚至出现死亡。[1]苯二氮卓类药物和苯二氮卓受体结合，可以增强GABA与GABA受体的亲和力，使cl离子内流增加，因而可以增加GABA能神经的抑制效应。目前临床阶段的用于产后抑郁的GABA的A受体调节剂仅有两个，SAGETherapeutics的SAGE-547和SAGE-217，分别处于Ph3和Ph2阶段。SAGE-547在产后抑郁的二期临床显示了显著的疗法，但其生物利用度低，只能肠道外给药。SAGE-217治疗产后抑郁的临床数据还没有公开。急需开发安全有效、给药方便的新型GABA的A受体调节剂。
技术实现思路
本专利技术提供一种式(I)化合物，其立体异构体，互变异构体或药学上可接受的盐，其中，R1为C1～C6碳酰基；R2选自烷基，烷氧基，芳基，环烷基，杂芳基，杂环基，杂环基烷基。本专利技术所述的式(I)化合物，其立体异构体，互变异构体或药学上可接受的盐，其中包括下列化合物，本专利技术所述化合物，其立体异构体，互变异构体或药学上可接受的盐，作为药物或药物组合物，在抑郁症治疗中的应用。具体实施方式：下面用实施例来进一步说明本专利技术，但本专利技术并不受其限制。实施例1：本专利技术按照文献WO2016134301提供类似试验方案，制备到化合物4，ESI-MS：m/z：359.6[M+H]+。生物测试结果：根据文献WO2016134301提供的生物测试方案，TBPS结合试验测试结果表明化合物4的活性为0.1nM(IC50值)。本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式(I)化合物，其立体异构体，互变异构体或药学上可接受的盐，

【技术特征摘要】
1.一种式(I)化合物，其立体异构体，互变异构体或药学上可接受的盐，其中，R1为C1～C6碳酰基；R2选自烷基，烷氧基，芳基，环烷基，杂芳基，杂环基，杂环基烷基。2.如权利要求1所述的式(I)化合...

【专利技术属性】
技术研发人员：张磊，
申请(专利权)人：张家口华健致远生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：河北,13