一种啶酰菌胺的合成工艺制造技术

本发明专利技术公开了一种啶酰菌胺的合成工艺，包括以下步骤：(1)将邻氯苯腈与苯进行偶联制得2‑氰基联苯，随后再进行氯代、还原、成盐纯化制得4'‑氯‑2‑氨基联苯盐酸盐；(2)使用制得的4'‑氯‑2‑氨基联苯盐酸盐与2‑氯烟酰氯进行缩合反应制得啶酰菌胺。本发明专利技术合成工艺简单，无需进行复杂的后处理，且所用原料基本上均为廉价易得的基础化工原料，适合工业化生产。

SYNTHESIS TECHNOLOGY OF A PYRIDIMINE

The invention discloses a synthetic process of pyridinium amide, which comprises the following steps: (1) 2 cyanobiphenyl is prepared by coupling o-chlorobenzenitrile with benzene, followed by chlorination, reduction and salt-forming purification to prepare 4 chloro 2 aminobenzene hydrochloride; (2) condensation reaction of 4 chloro 2 aminobenzene hydrochloride with 2 chloronicotinamide chloride to produce pyridinium amide. The synthesis process of the present invention is simple, does not need complex post-treatment, and the raw materials used are basically cheap and easily available basic chemical raw materials, which are suitable for industrial production.

【技术实现步骤摘要】
一种啶酰菌胺的合成工艺
：本专利技术涉及到农药杀菌剂领域，具体是广谱型杀菌剂啶酰菌胺以及相关中间体的合成工艺。
技术介绍
：啶酰菌胺是一种烟酰胺类杀菌剂，由德国巴斯夫公司首次研发成功，杀菌谱较广，具有预防作用，几乎对所有类型的真菌病害都有活性，对防治白粉病、灰霉病、根腐病、菌核病和各种腐烂病等非常有效，不易产生交互抗性，对其他药剂的抗性菌亦有效，主要用于包括油菜、葡萄、果树、蔬菜和大田作物等病害的防治。试验结果表明，啶酰菌胺对油菜菌核病具有明显的防治效果，适期用药一次病株率防效和病情指数防效均可达80％以上，优于目前推广应用的其他药剂，显著高于多菌灵的防效。用50％啶酰菌胺水分散粒剂防治油菜菌核病，一般年份每亩用药24～36克，发生偏重年份每亩用药36～48克。啶酰菌胺是一种线粒体呼吸抑制剂，为琥珀酸脱氢酶抑制剂(SDHI)，它通过抑制线粒体电子传递链上琥珀酸辅酶Q还原酶(也称为复合物II)而起作用，其作用机理与其他酰胺类和苯甲酰胺类杀菌剂类似。它对病原菌整个生长环节均有作用，尤其孢子发芽抑制作用更强。它也具有出色的预防效果和很好的叶内渗透性。可以在植物叶部垂直渗透和向顶传输，具有优异的预防作用，并有一定的治疗效果。它可以抑制孢子萌发、芽管伸长、附着器形成，在真菌的所有其他生长期也有效，呈现卓越的耐雨水冲刷性和持效性。现有报道的主要合成方法是2-氯烟酰氯和中间体4'-氯-2-氨基联苯缩合而得。2-氯烟酰氯由2-氯烟酸酰化得到，4'-氯-2-氨基联苯合成方法较多。早期文献(EP0545099,1993)中就有报道，对氯苯硼酸和邻氯硝基苯在金属钯的催化作用下，得到4'-氯-2-氨基联苯，然后在钯碳的条件下催化氢化得到关键中间体4'-氯-2-氨基联苯，随后和2-氯烟酰氯偶联反应得到啶酰菌胺。此方法具有三废量少，收率高等优点；但是催化过程中使用了两次金属钯催化剂并且使用了对氯苯硼酸作为起始原料，造成了生产成本大大增加，所以后期有很多研究做了这方面的继续优化(Adv.Synth.Catal.2010,352,3089-3097)以及新方法的开发(Chem.Eur.J.2010,16,4725-4728；Eur.J.Org.Chem.2015,3048-3052)。邻卤素取代的苯胺为起始原料，在金属钯的催化条件下，也可以得到中间体4'-氯-2-氨基联苯。EP0545099中报道了邻碘苯胺与对氯苯硼酸通过Suzuki反应制备中间体4'-氯-2-氨基联苯，US20100184739中报道了邻溴苯胺与对氯苯硼酸通过Suzuki反应制备中间体4'-氯-2-氨基联苯，但都是用了昂贵的Pd2(dba)3催化剂，同时使用了叔丁基膦最为配体，昂贵的原材料使其失去了实际的产业化价值。Synlett，2011,14,2064-2068，中报道了选择性镁插入1,4-二氯苯出发，经过氯化锂催化制备格式试剂，然而该方案反应不彻底，收率低，并且使用了昂贵的金属钯作为催化剂，不适合规模化生产。Adv.Synth.Catal2009,351,649-655中，以邻硝基重氮盐和对氯苯硼酸在钯碳的催化条件下偶联得到4'-氯-2-硝基联苯，4'-氯-2-硝基联苯再通过铁粉还原、再通过和2-氯烟酰氯偶联，得到啶酰菌胺，文中报道收率很高(3steps87％收率)，但文中使用了贵金属钯和3倍当量的铁粉，不仅造成产品原材料成本高，而且过剩的铁泥对环境造成很大影响，综上所述该文献报的方法不利于大生产。Chem.Commum2007,2926-2928中报道了以金属锗配合物和邻溴硝基苯偶联得到4'-氯-2-硝基联苯(收率只有61％)，经过二氯化锡还原得到关键中间体胺，随后和2-氯烟酸在缩合剂DCC的条件下(收率65％)，得到啶酰菌胺。鉴于起始原材料金属锗配合物和邻溴硝基苯不易得到，并且两步偶联收率较低，不利于生产。CN104220417A(WO2013132006)中报道了以苯肼类似物和苯胺类似物为起始原料，在氧化剂的环境下，偶联得到2'-氨基联苯类似物，不同的氧化剂如：二氧化锰、双氧水、空气、氧气、高碘酸等，收率31％-63％不等。按照文献报道的方法，对氯苯肼和过量的苯胺(20倍当量)在过量的二氧化锰的条件下，以收率41％得到4'-氯-2-氨基联苯，但反应中用到了过量的二氧化锰和苯胺以及收率极低，因此不利于产业化。Chem.Eur.J.2012,18,11555-11559中也有类似的报道。CN103517893A(WO201212003)中报道了对氯芳基重氮盐和过量的苯胺在碱性条件下得到4'-氯-2-氨基联苯(44％)和4'-氯-4-氨基联苯(12％)，过量的苯胺通过减压蒸馏得到，异构体通过柱层析得到。JournaloftheAmericanChemical2007,129,4824-4833中报道了邻硝基苯甲酸和1,4-对二氯苯在金属钯的催化条件下，偶联得到4'-氯-2-氨基联苯，反应中等收率(66％)并且使用了昂贵的钯催化剂。综上所述，已报道的啶酰菌胺的合成工艺大多使用价格昂贵的催化剂，很大程度上提高了生产成本，增加了大批量生产的难度。而且鉴于啶酰菌胺具有杀菌谱广、对环境友好等优点，以及市场需求量大的特点，寻找一种新颖的适合大生产的生产工艺是迫不及待的。
技术实现思路
：为解决现有技术存在的不足，本专利技术提供一种啶酰菌胺的合成工艺，本专利技术合成工艺简单，后处理简便，无需进行复杂的操作，且所用原料基本均为廉价易得的基础化工原料，合成成本较低，适合工业化生产。所述的合成工艺包括以下步骤：步骤1：2-氰基联苯的合成将邻氯苯腈和一定量的苯混合加入到溶剂中，并加入一定量的碱，随后在气体保护下将催化剂加入至反应体系中。将体系于70-120℃下搅拌24-48h。反应结束后将催化剂回收，反应液用一定量的水洗涤1次，有机相直接进行蒸馏回收溶剂和多余的苯并得到2-氰基联苯纯品。步骤2：4'-氯-2-氰基联苯的合成将2-氰基联苯和溶剂混合并加入一定量的催化剂，随后将氯气以一定的速度通入反应体系。2-16小时后，停止反应。将催化剂滤出，有机相直接旋干备用。步骤3：4'-氯-2-氨基联苯盐酸盐的合成将4'-氯-2-氰基联苯溶于溶剂中，加入一定量的氢氧化钠，随后将一定量的双氧水滴加到体系中。滴加完毕后，搅拌16h。随后将温度降至0℃，加入一定量的氢氧化钠，随后将次氯酸钠溶液缓慢滴加至反应体系。滴加完毕后，将体系缓慢升温至40-80℃，反应1-6h后，将体系旋干，粗产物进行精馏、成盐后得到高纯度、高含量的4'-氯-2-氨基联苯盐酸盐。步骤4：啶酰菌胺的合成将4'-氯-2-氨基联苯盐酸盐和一定量的溶剂B加入至反应釜中，调节温度为30-60℃，随后加入一定量的碱，搅拌0.5-2h；将一定量的2-氯烟酰氯溶解至一定量的溶剂C中随后滴加到上述溶液中，滴加完毕后继续搅拌3-10h。冷却至室温，加入一定量的碱溶液洗涤1次，水洗一次，旋干后使用一定量的溶剂D重结晶后，即得高纯度、高含量的啶酰菌胺颗粒。作为一种优选的技术方案，所述步骤1中邻氯苯腈、碱和苯的质量比为1:2-4:2-6。作为一种优选的技术方案，所述步骤1中使用的碱为叔丁醇钾、叔丁醇钠、乙醇钠中的一种或多种。作为一种优选的技术方案，所述本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种啶酰菌胺的合成工艺，其特征在于，包括以下步骤：步骤1：2‑氰基联苯的合成

【技术特征摘要】
1.一种啶酰菌胺的合成工艺，其特征在于，包括以下步骤：步骤1：2-氰基联苯的合成邻氯苯腈和苯混合加入到溶剂中，并加入碱，后在气体保护下将催化剂加入至体系中，得到产物2-氰基联苯；步骤2：4'-氯-2-氰基联苯的合成2-氰基联苯和溶剂混合并加入催化剂，后通入氯气反应，停止反应，催化剂滤出，有机相旋干备用；步骤3：4'-氯-2-氨基联苯盐酸盐的合成4'-氯-2-氰基联苯溶于溶剂，加氢氧化钠，加双氧水，搅拌，再加氢氧化钠，后加次氯酸钠溶液，体系旋干，粗产物精馏、成盐得到4'-氯-2-氨基联苯盐酸盐；步骤4：啶酰菌胺的合成4'-氯-2-氨基联苯盐酸盐和溶剂B加入反应釜，加碱搅拌；将2-氯烟酰氯溶解至溶剂C中，后滴加到上述反应釜溶液中，后旋干并用溶剂D重结晶，即得啶酰菌胺颗粒。2.根据权利要求1所述啶酰菌胺的合成工艺，其特征在于，所述步骤1中邻氯苯腈、碱和苯的质量比为1:2-4:2-6。3.根据权利要求1所述啶酰菌胺的合成工艺，其特征在于，所述步骤1中的碱为叔丁醇钾、叔丁醇钠、乙醇钠中的一种或多种；所述步骤1中的溶剂为苯、1,4-二氧六环、二甲亚砜、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或多种。4.根据权利要求1所述啶酰菌胺的合成工艺，其特征在于，所述步骤1中的催化剂为活性炭固载...

【专利技术属性】
技术研发人员：孙玉行，彭兵兵，任磊，张红夺，何斌，马恩源，
申请(专利权)人：安徽赛乐普制药有限公司，
类型：发明
国别省市：安徽,34