一种吡喃[3,2-a]咔唑类化合物的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种涉及式（I）所示的吡喃[3,2‑a]咔唑类化合物制备方法，包括以下步骤：第一步，以5‑硝基‑苯酚为原料合成3‑(3’,3’‑二甲基丁炔醚)‑硝基苯；第二步，通过末端炔氢与苯环体系的3,3‑σ迁移反应由3‑(3’,3’‑二甲基丁炔醚)‑硝基苯合成吡喃[3,2‑a]硝基苯；第三步，还原吡喃[3,2‑a]硝基苯为吡喃[3,2‑a]苯胺；第四步，由吡喃[3,2‑a]苯胺与卤代芳烃合成吡喃[3,2‑a]二苯胺；第五步，由吡喃[3,2‑a]二苯胺合成吡喃[3,2‑a]咔唑类化合物。本发明专利技术的方法合成路线步骤少，反应条件温和，可以有效的降低不良反应，底物普适性好以及可以高收率地合成目标产物。

Preparation of a Pyran [3,2-a] Carbazole Compound

The present invention relates to a preparation method of pyran [3,2 a] carbazole compounds shown in formula (I). It includes the following steps: the first step is to synthesize 3 (3', 3'dimethylbutyne ether)nitrobenzene from 5 nitrophenol; and the second step is to synthesize 3 (3', 3'dimethylbutyne ether)nitrophenyl [3', 3', 3', 3', 3' dimethylbutyne ether] nitrophenylene [3, 3', 3', 3', 3', 3', 3', 3', 3', 3' 2_a] nitrobenzene; the third step is to reduce pyran [3,2_a] nitrobenzene to pyran [3,2_a] aniline; the fourth step is to synthesize pyran [3,2_a] diphenylamine from pyran [3,2_a] aniline and halogenated aromatic hydrocarbons; the fifth step is to synthesize pyran [3,2_a] diphenylamine from pyran [3,2_a] diphenylamine. The method of the invention has fewer synthetic steps, mild reaction conditions, can effectively reduce adverse reactions, good substrate universality and can synthesize target products in high yield.

【技术实现步骤摘要】
一种吡喃[3,2-a]咔唑类化合物的制备方法
本专利技术涉及有机合成领域，尤其涉及一种吡喃[3,2-a]咔唑类化合物及衍生物的制备方法。
技术介绍
咔唑类作为一类重要的生物碱，在自然界中存在于植物、动物、微生物和海洋生物中。咔唑生物碱因其结构多样性和广泛的生物活性而引人入胜，目前已从不同的天然来源获得了广泛结构的咔唑生物碱，其中一个重要的结构家族是以咔唑联吡喃为母体骨架的吡喃[3,2-a]咔唑类生物碱，girinimbine是1964年Chakraborty等人分离出的第一个这样的咔唑生物碱。同时该类咔唑生物碱也显示了丰富的生物活性，如girinimbine具有非常强的抗肿瘤促进活性；该化合物还显示出具有强抗氧化活性以及抗血小板活性，Koenimbine具有显着的抗腹泻活性；ClaulansineF显示出强烈的神经保护作用等。吡喃[3,2-a]咔唑类生物碱的药理学潜力引起了人们对它们合成的浓厚兴趣，并诱导了多种合成方法来研究吡喃[3,2-a]咔唑类生物碱。目前，人们已发现了一些制备吡喃[3,2-a]咔唑类化合物的合成方法，其中主要：1）有先构建起具有2位羟基取代的咔唑母核，又进一歩构建吡喃[3,2-a]咔唑类化合物；2）先构建吡喃[3,2-a]苯胺及其衍生物，又进一步构建吡喃[3,2-a]咔唑类化合物两大类方法。其中以吡喃[3,2-a]苯胺构建吡喃[3,2-a]咔唑类化合物的方法，作为重要的一类合成方法，已开展了多种合成方法研究，具体如下：1996年，Knölker及其同事使用钼介导的氧化环化第一次完成了girinimbine和murrayacine的全合成（TetrahedronLetrers,1996,37(44),7947-7950.）。2008年Knölkerr报道了以硝基苯酚为前体的吡喃苯胺的合成方法，他们应用一锅Wacker氧化和双芳香C-H键活化的方法完成girinimbine的全合成。这一反应在由吡喃[3,2-a]并二苯胺环合生成咔唑时，吡喃[3,2-a]并环会被氧化为euchrestifoline，需要对其进行还原才能最终生成目标产物吡喃[3,2-a]并咔唑类生物碱girinimbine（Org.Biomol.Chem.,2008,6,3902–3904.）。2011年Knölker等人又一次提出了一条经吡喃[3,2-a]苯胺的合成路线。该方法通过Fe介导的分子内氧化偶联反应成功得到目标分子。该方法为吡喃[3,2-a]并咔唑生物碱的合成以及其他咔唑生物碱的合成提供了新的思路，但由于含Fe有机配体的选择性不高，故而难以得到特定位点取代的目标产物（Org.Biomol.Chem.,2011,9,2057–2061.）。2015年ShujieHou等人从易于获得的已知硝基苯酚衍生物出发，经过了八步反应完成了mahanine的全合成，在整个过程中，m-硝基的引入通过诱导效应显着增强了关键的吡喃环化反应（Org.Lett.,2015,17,2298−2301.）。尽管以吡喃[3,2-a]苯胺构建吡喃[3,2-a]咔唑类化合物的合成方面经过多年研究，但是这些方法中亦存在很多问题，如：大多数方法反应步骤多，总收率低，催化剂用量大、许多原料不易获得，底物的拓展范围小等等。因此，开发有效的合成吡喃[3,2-a]咔唑类化合物的方法具有重大意义。
技术实现思路
为解决上述技术问题，本专利技术的目的是提供一种吡喃[3,2-a]咔唑类化合物的制备方法。包括以下步骤：吡喃[3,2-a]二苯胺的构建：第一步，以5-硝基-苯酚以及3,3-二甲基氯丁炔为原料合成3-(3’,3’-二甲基丁炔醚)-硝基苯；第二步，通过末端炔氢与苯环体系的3,3-σ迁移反应由3-(3’,3’-二甲基丁炔醚)-硝基苯合成吡喃[3,2-a]硝基苯；第三步，还原吡喃[3,2-a]硝基苯为吡喃[3,2-a]苯胺；第四步，加入苯胺、卤代芳烃、碱类化合物、钯催化剂、配体和有机溶剂，由不同取代吡喃[3,2-a]苯胺与不同取代卤代芳烃合成吡喃[3,2-a]二苯胺，反应在无水、无氧的惰性气氛中进行；以上反应可以通过参考文献(TetrahedronLetrers,1996,37(44),7947-7950.、Org.Biomol.Chem.,2008,6,3902–3904.、Org.Biomol.Chem.,2011,9,2057–2061.、Org.Lett.,2015,17,2298−2301.、Eur.J.Org.Chem.,2015,5655–5662.等)的方法或其它相关报道的方法合成，具体反应路线如下：。二、吡喃[3,2-a]咔唑类化合物的制备：本专利技术第五步反应是制备吡喃[3,2-a]咔唑类化合物的关键步骤，具体为：在氮气保护下向微波合成管中依次加入上述一至四步反应所得到的吡喃[3,2-a]二苯胺类化合物、铜催化剂、钯催化剂，以无水DMF作为溶剂进行混合，应用微波辅助完成反应，经纯化得到产物吡喃[3,2-a]咔唑类化合物。包括以下步骤：(I)将吡喃[3,2-a]二苯胺、催化剂加入微波合成管中；(Ⅱ)加入无水DMF与反应物充分混合(Ⅲ)在MW100-200W，温度65-95℃的条件下反应1-2小时（依据底物不同而不同）；(Ⅳ)经纯化得到吡喃[3,2-a]咔唑化合物及衍生物。反应方程式如下：本专利技术第五步的制备方法中，所述DMF为无水四氢呋喃作为反应关键溶剂。本专利技术第五步的制备方法中，所涉及的微波辅助反应，依据底物不同，微波功率为100W-200W。本专利技术第五步的制备方法中，所述金属催化剂为醋酸铜和醋酸钯催化剂与所述吡喃[3,2-a]二苯胺类化合物的摩尔比为1.2:0.4:1.0。本专利技术第五步的制备方法中，所述加热温度和时间，依据底物不同，反应温度为65-95℃，反应时间为1-2h。本专利技术合成吡喃[3,2-a]咔唑类化合物（式I）的方法中，反应所用的各种原料是本领域技术人员根据已有知识可以制备得到的；或者，是可以通过文献公知的方法制得的，或者是可以通过商业购得的；本案中所用的中间体、原材料、试剂、反应条件等均可以根据本领域技术人员已有知识可以做适当改变的；或者，本领域技术人员也可以根据本专利技术方法合成本专利技术未具体列举的其他式I化合物。借由上述方案，本专利技术至少具有以下优点：1、本专利技术以无水DMF作为专属反应，可以一步反应由吡喃[3,2-a]二苯胺类化合物，通过C-C偶联直接合成吡喃[3,2-a]咔唑类化合物；避免了2008年Knölker所报道方法中需要经被子氧化为euchrestifoline，又还原才能生成吡喃[3,2-a]并咔唑类生物碱girinimbine的问题；缩短了反应步骤，提高了反应产率（Org.Biomol.Chem.,2008,6,3902–3904.）。2、利用微波辅助促进反应，加快了反应速度，提高了收率。3、本专利技术反应条件温和、反应物普适性广、产物分离纯化简便。4、本专利技术溶剂使用量低，有利于环境保护。5、本专利技术方法还具有催化剂用量少、反应的适应性强、底物普适性好的特点。具体实施方式：下面将结合实施实例对本专利技术的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施实例仅用于说明本专利技术，而不应视为限定本专利技术的范围。实施例中未注明本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种具有式（I）所示的吡喃[3,2‑a]咔唑类化合物制备方法，包括以下步骤：第一步，以5‑硝基‑苯酚为原料合成3‑(3’, 3’‑二甲基丁炔醚)‑硝基苯；第二步，通过末端炔氢与苯环体系的3, 3‑σ迁移反应由3‑(3’,3’‑二甲基丁炔醚)‑硝基苯合成吡喃[3,2‑a]硝基苯；第三步，还原吡喃[3,2‑a]硝基苯为吡喃[3,2‑a] 苯胺；第四步，由不同取代吡喃[3,2‑a]苯胺与不同取代卤代芳烃合成吡喃[3,2‑a]二苯胺；第五步，由吡喃[3,2‑a]二苯胺合成吡喃[3,2‑a]咔唑类化合物，以上反应路线如下：

【技术特征摘要】
1.一种具有式（I）所示的吡喃[3,2-a]咔唑类化合物制备方法，包括以下步骤：第一步，以5-硝基-苯酚为原料合成3-(3’,3’-二甲基丁炔醚)-硝基苯；第二步，通过末端炔氢与苯环体系的3,3-σ迁移反应由3-(3’,3’-二甲基丁炔醚)-硝基苯合成吡喃[3,2-a]硝基苯；第三步，还原吡喃[3,2-a]硝基苯为吡喃[3,2-a]苯胺；第四步，由不同取代吡喃[3,2-a]苯胺与不同取代卤代芳烃合成吡喃[3,2-a]二苯胺；第五步，由吡喃[3,2-a]二苯胺合成吡喃[3,2-a]咔唑类化合物，以上反应路线如下：其中，R1选自H、CHO、CH3、C2H5、OCH3、OC2H5、NO2、CN、CF3、COOH、COOR′、CONH2、OCONH2、OR′、SR′、SO3H、直链或支链的C1～6烷基、直链或支链的C2～6烯基、直链或支链的C2～6炔基、饱和或不饱和的C3～6碳环基以及单萜基类化合物；其中，m表示1至4的整数；R2选自未取代或者被一个或多个取代基取代的苯基，其中所述的取代基各自独立地选自：H、OH、CH3、C2H5、OCH3、OC2H5、NO2、CN、CF3、COOH、COOR′、CONH2、OCONH2、SH、OR′、SR′、SO3H、直链或支链的C1～6烷基、直链或支链的C2～6烯基、直链或支链的C2～6炔基、饱和或不饱和的C3～6碳环基以及单萜基类化合物。2.如权利要求1所述的制备方法中所涉及的第一步、第二步、第三步、第四步各步的合成方法，其特征在于：所述方法可以通过参考文献(TetrahedronLetrer...

【专利技术属性】
技术研发人员：汪云松，杨靖华，尚文斌，梅宇飞，马瑞阳，杨念琦，
申请(专利权)人：云南大学，
类型：发明
国别省市：云南,53