本发明专利技术提供了一种取代的烟酰胺类化合物及包含该化合物的组合物及其用途，所述的取代的烟酰胺类化合物如式(I)所示的化合物，或其药学上可接受的盐、前药、水合物或溶剂合物、晶型、立体异构体或同位素变体。本发明专利技术化合物能抑制Abelson蛋白(ABL1)、Abelson相关蛋白(ABL2)和相关的嵌合的蛋白质，特别是Bcr‑Abl1的酪氨酸激酶活性，具有更优良的药代动力学性质。
Substituted nicotinamides and pharmaceutical compositions and their applications
The invention provides a substituted nicotinamide compound and a composition containing the compound and its use, the substituted nicotinamide compound as shown in formula (I), or its pharmaceutically acceptable salt, prodrug, hydrate or solvent compound, crystal form, stereoisomer or isotope variant. The compound of the invention can inhibit the activity of Abelson protein (ABL1), Abelson related protein (ABL2) and related chimeric proteins, especially tyrosine kinase of Bcr Abl1, and has better pharmacokinetic properties.
【技术实现步骤摘要】
取代的烟酰胺类化合物及药物组合物及其用途
本专利技术属于医药
，尤其涉及一种取代的烟酰胺类化合物及包含该化合物的组合物及其用途。更具体而言，本专利技术涉及某些氘取代的烟酰胺类化合物，这些氘取代的化合物能抑制Abelson蛋白(ABL1)、Abelson相关蛋白(ABL2)和相关的嵌合的蛋白质、特别是Bcr-Abl1的酪氨酸激酶的活性。本专利技术还提供了制备本专利技术化合物的方法、含所述化合物的药物组合物和在治疗癌症中使用所述化合物的方法，且本专利技术化合物化合物具有更优良的药代动力学性质。
技术介绍
ABL1蛋白的酪氨酸激酶活性通常受到严格调节，SH3域的N-端帽区在此起重要作用。一个调节机制涉及将N-端帽甘氨酸-2-残基肉豆蔻酰化，然后与SH1催化结构域中的肉豆蔻酸酯结合位点相互作用。慢性髓性白血病(CML)一个标志是费城染色体(Ph)，由造血干细胞中的t(9，22)染色体相互易位形成。该染色体携带Bcr-Abl癌基因，其编码缺乏N-端帽并具有组成性激活的酪氨酸激酶域的嵌合的Bcr-Abl1蛋白。尽管经由ATP-竞争性机制抑制Bcr-Abl1的酪氨酸激酶活性的药物(如伊马替尼)在治疗CML中有效，但一些患者由于耐药性克隆的出现而复发，其中SH1域中的突变减弱抑制剂结合。尽管达沙替尼、尼洛替尼、伯舒替尼对Bcr-Abl1的多种伊马替尼的耐药的突变型形式保持功效，但其中苏氨酸-315残基被异亮氨酸替代的突变(T315I)对所有三种药物保持不灵敏，且能导致CML患者发展出对治疗法的抗性。因此，对抑制Bcr-Abl1突变，诸如T315I仍有未满足的医疗需求。靶向肉豆蔻酰结合位点的活性剂(称为变构异构体)对于Bcr-Abl1障碍的治疗具有潜力(TargetingBCR-ABLbycombiningallostericwithATP-binding-siteinhibitors.Nature2010；463:501-6)。为预防ATP抑制剂和/或变构抑制剂应用的抗药性的出现，可以开发使用这两种类型抑制剂的组合治疗来用于治疗Bcr-Abl1相关障碍。具体而言，存在经由ATP结合位点、肉豆蔻酰结合位点或这两个部位的组合来抑制Bcr-Abl1和Bcr-Abl1突变的活性小分子类或其组合的需要。ABL-001(又名Asciminib，化学名为(R)-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)-5-(1H-吡唑-5-基)烟酰胺，其具有以下结构式)是诺华制药公司研发的ABL1激酶变构抑制剂，靶向ABL1的肉豆蔻酰口袋而致其失活，与ATP竞争性BCR-ABL酪氨酸激酶的抑制剂联用可有效预防ATP抑制剂和/或变构抑制剂应用的抗药性的出现。已证明ABL-001与BCR-ABL抑制剂尼洛替尼联用，在小鼠模型中可以起到根治CML的效果(AndrewA.Wylie等人(2017)Nature543，733-737)。诺华正在开发ABL-001与多个ATP竞争性BCR-ABL抑制剂联用的临床治疗方案，包括伊马替尼、尼洛替尼和达沙替尼。已知较差的吸收、分布、代谢和/或排泄(ADME)性质是导致许多候选药物临床试验失败的主要原因。当前上市的许多药物也由于较差的ADME性质限制了它们的应用范围。药物的快速代谢会导致许多本来可以高效治疗疾病的药物由于过快的从体内代谢清除掉而难以成药。频繁或高剂量服药虽然有可能解决药物快速清除的问题，但该方法会带来诸如病人依从性差、高剂量服药引起的副作用及治疗成本上升等问题。另外，快速代谢的药物也可能会使患者暴露于不良的毒性或反应性代谢物中。虽然ABL-001作为ABL1激酶变构抑制剂能有效治疗CML等病症，但是发现具有治疗CML等病症且具有很好的口服生物利用度且有成药性的新型化合物还是具有挑战性的工作。因此，本领域仍需开发对适用作治疗剂的Bcr-Abl1激酶介导疾病具有选择性抑制活性或更好地药效学/药代动力学的化合物，本专利技术提供了这样的化合物。专利技术概述针对以上技术问题，本专利技术公开了一种新的氘取代的烟酰胺类化合物及其组合物和用途，其具有更好地BCR-ABLT315I抑制活性、更低的副作用、更好地药效学/药代动力学性能，可用于治疗Bcr-Abl1激酶介导的疾病。如本文所用，术语“本专利技术化合物”指式(I)-(IV)所示的化合物(包括子集如式(IIIa)化合物)。该术语还包括及式(I)-(IV)所示的化合物的药学上可接受的盐、前药、水合物或溶剂化合物、多晶型、立体异构体或同位素变体。对此，本专利技术采用以下技术方案：本专利技术的第一方面，提供了式(I)化合物：其中，X选自-OH或卤素；Y选自R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R8’、R9’、R10’、R10、R11、R12、R13、R14和R15各自独立地选自氢或氘；条件是，上述化合物至少含有一个氘原子；或其药学上可接受的盐、前药、水合物或溶剂化合物、多晶型、立体异构体或同位素变体。在另一方面，本专利技术提供了含有本专利技术化合物和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。在具体实施方案中，本专利技术化合物以有效量提供在所述药物组合物中。在具体实施方案中，本专利技术化合物以治疗有效量提供。在具体实施方案中，本专利技术化合物以预防有效量提供。在具体实施方案中，本专利技术组合物包含其它治疗剂。在具体实施方案中，其它治疗剂是不同的Bcr-Abl1抑制剂。在另一方面，本专利技术提供了一种如上所述的药物组合物的制备方法，包括以下步骤：将药学上可接受的赋形剂与本专利技术化合物进行混合，从而形成药物组合物。在另一方面，本专利技术还涉及提供一种在受试者中治疗由Bcr-Abl1介导的病症的方法。该方法包括向该受试者给药治疗有效量的本专利技术化合物。在具体实施方案中，所述病症由Bcr-Abl1介导的。在具体实施方案中，口服、皮下、静脉内或肌肉内给药所述化合物。在具体实施方案中，长期给药所述化合物。在具体的实施方案中，所述病症选自实体瘤、肉瘤、急性淋巴细胞白血病、急性髓细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性粒细胞白血病、胃肠道间质瘤、甲状腺癌、胃癌、直肠癌、多发性骨髓瘤、瘤形成以及其他增生性或增殖性疾病、病毒感染或CNS障碍。由随后的具体实施方式、实施例和权利要求，本专利技术的其它目的和优点将对于本领域技术人员显而易见。专利技术详述定义本文中，如无特别说明，“氘代”指化合物或基团中的一个或多个氢被氘所取代；氘代可以是一取代、二取代、多取代或全取代。术语“一个或多个氘代的”与“一次或多次氘代”可互换使用。本文中，如无特别说明，“非氘代的化合物”是指含氘原子比例不高于天然氘同位素含量(0.015％)的化合物。“卤素”或“卤代”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)和碘(I)。在一些实施方案中，卤素基团是F、Cl或Br。在一些实施方案中，卤素基团是F。在一些实施方案中，卤素基团是Cl。在一些实施方案中，卤素基团是Br。术语“药学上可接受的盐”是指，在可靠的医学判断范围内，适合与人和低等动物的组织接触而没有过度毒性、刺激性、变态反应等等，并且与合理的益处/危险比例相称的那些盐。药学上可接受的盐在本领域是众所周知的。例如，Berge等人在J.PharmaceuticalSciences(1977)66:1-19中详细描述的本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.式(I)化合物：
【技术特征摘要】
2018.02.07 CN 2018101215719;2018.02.07 CN 201810121.式(I)化合物：其中，X选自-OH或卤素；Y选自R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R8’、R9’、R10’、R10、R11、R12、R13、R14和R15各自独立地选自氢或氘；条件是，上述化合物至少含有一个氘原子；或其药学上可接受的盐、前药、水合物或溶剂化合物、晶型、立体异构体或同位素变体。2.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(II)化合物：或其药学上可接受的盐、前药、水合物或溶剂化合物、晶型、立体异构体或同位素变体。3.根据权利要求2所述的化合物，其具有式(III)化合物：或其药学上可接受的盐、前药、水合物或溶剂化合物、晶型、立体异构体或同位素变体。4.根据权利要求3所述的化合物，其具有式(IIIa)化合物：其中，X选自-OH或卤素；R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R12、R13、R14和R15各自独立地选自氢或氘；条件是，上述化合物至少含有一个氘原子；优选地，X选自-OH或F；优选地，R14和R15为氢；优选地，R5、R6和R7为氢；优选地，R12和R13为氘；优选地，R1、R2、R3和R4为氘；或其药学上可接受的盐、前药、水合物或溶剂化合物、晶型、立体异构体或同位素变体。5.根据权利要求2所述的化合物，其具有式(IV)化合物：或其药学上可接受的盐、前药、水...
【专利技术属性】
技术研发人员：王义汉，赵九洋，
申请(专利权)人：深圳市塔吉瑞生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：广东,44
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