一种舒尼替尼中间体的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种舒尼替尼中间体的制备方法，包括以下步骤：步骤一：2,4‑二甲基吡咯‑3,5‑二羧酸二乙酯的合成；步骤二：4‑乙氧羰基‑3,5‑二甲基吡咯‑2‑羧酸的合成；步骤三：2,4‑二甲基‑3‑吡咯羧酸乙酯的合成；步骤四：2,4‑二甲基‑5‑醛基‑1H‑吡咯‑3‑甲酸乙酯的合成；步骤五：2,4‑二甲基‑5‑醛基‑1H‑吡咯‑3‑羧酸的合成。该方法原料便宜易得，对环境污染小，易于工业化生产，且工艺步骤较少，操作简单，反应收率较高，便于企业进行量产以及进行推广与使用。

【技术实现步骤摘要】
一种舒尼替尼中间体的制备方法
本专利技术涉及化工制药领域，具体涉及一种舒尼替尼中间体的制备方法。
技术介绍
恶性肿瘤是威胁人类健康的常见疾病之一，因此抗肿瘤药物的研发受到社会各界的广泛关注。研究表明肿瘤的发生和蛋白酪氨酸激酶的异常表达有着密切关系，蛋白激酶抑制剂可以有效抑制蛋白激酶的活性，达到治疗肿瘤的目的。舒尼替尼是一种口服多靶点的小分子蛋白激酶抑制剂，它能有效抑制多种信号通路，具有抑制肿瘤生长和抑制血管生成的双重作用。主要用于治疗不能耐受或伊马替尼治疗失败的胃肠道间质瘤和转移性肾细胞癌。而2,4-二甲基-5-醛基-1H-吡咯-3-羧酸是舒尼替尼的重要中间体，目前量产此中间体的工艺步骤较多，操作复杂，反应收率较低，因此亟待本领域人员解决此问题。
技术实现思路
为解决上述问题，本专利技术公开了一种舒尼替尼中间体的制备方法，其目的在于解决目前量产此中间体的工艺步骤较多，操作复杂，反应收率较低的问题。为了达到以上目的，本专利技术提供如下技术方案：一种舒尼替尼中间体的制备方法，包括以下步骤：步骤一：2,4-二甲基吡咯-3,5-二羧酸二乙酯的合成；步骤二：4-乙氧羰基-3,5-二甲基吡咯-2-羧酸的合成；步骤三：2,4-二甲基-3-吡咯羧酸乙酯的合成；步骤四：2,4-二甲基-5-醛基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯的合成；步骤五：2,4-二甲基-5-醛基-1H-吡咯-3-羧酸的合成。作为本专利技术的一种改进，所述步骤一中，将100g(0.77mol)乙酰乙酸乙酯溶解于100mL醋酸中并冷却至0℃，滴加55g(0.79mol)亚硝酸钠和110g水的溶液，温度不超过5℃，滴加后于室温搅拌反应2h，得到备用物料；再取100g(0.77mol)乙酰乙酸乙酯溶解于500ml醋酸中，加入50g(0.77mol)锌粉或者肟化反应液，大力搅拌，开始滴加备用物料，滴毕回流1h，降温加入清水1400g，过滤水洗，得絮状固体，烘干后得到2,4-二甲基吡咯-3,5-二羧酸二乙酯120g。作为本专利技术的一种改进，所述步骤二中，将步骤一中得到的2,4-二甲基吡咯-3,5-二羧酸二乙酯120g(0.5mol)溶解于425g的水和340g的乙醇的混合溶液中，加入28g(0.7mol)氢氧化钠，升温至回流2h，降温滴加盐酸，调节ph至4～5，过滤水洗，得红粉色固体烘干85g的4-乙氧羰基-3,5-二甲基吡咯-2-羧酸。作为本专利技术的一种改进，所述步骤三中，将步骤二中得到的4-乙氧羰基-3,5-二甲基吡咯-2-羧酸称取50g(0.24mol)并溶于100gDMF中，加入少量的DIPEA催化，升温至120℃保温24h，得到2,4-二甲基-3-吡咯羧酸乙酯溶液，降温备用。作为本专利技术的一种改进，所述步骤四中，将50gDMF降温至0℃左右，不高于15℃情况下滴加36g的pocl3，滴加完毕后搅拌片刻，滴加步骤三中制备的2,4-二甲基-3-吡咯羧酸乙酯溶液，控温不超过15℃，滴加完毕后室温搅拌过夜，后倒入到50g的冰水中，用已配好的KOH溶液调节PH至11，过滤水洗，得褐色固体39g的2,4-二甲基-5-醛基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯。作为本专利技术的一种改进，所述步骤五中，将步骤四中得到的2,4-二甲基-5-醛基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯40g(0.15mol)溶解于114g的甲醇和680g的水的混合溶液中，加入42gKOH，加热回流3h，加入活性炭6g，趁热过滤，所得液体用二氯甲烷萃取两次，水相用盐酸调节PH至4-5，过滤水洗，得固体烘干30g的2,4-二甲基-5-醛基-1H-吡咯-3-羧酸，即为成品舒尼替尼中间体。相对与现有技术，本专利技术具有如下优点：该方法原料便宜易得，对环境污染小，易于工业化生产，且工艺步骤较少，操作简单，反应收率较高，便于企业进行量产以及进行推广与使用。具体实施方式为了使本专利技术所要解决的技术问题、技术方案及有益效果更加清楚明白，以下结合实施例，对本专利技术进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本专利技术，并不用于限定本专利技术。实施例1：现对本专利技术提供的一种舒尼替尼中间体的制备方法进行说明，包括以下步骤：步骤一：2,4-二甲基吡咯-3,5-二羧酸二乙酯的合成；步骤二：4-乙氧羰基-3,5-二甲基吡咯-2-羧酸的合成；步骤三：2,4-二甲基-3-吡咯羧酸乙酯的合成；步骤四：2,4-二甲基-5-醛基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯的合成；步骤五：2,4-二甲基-5-醛基-1H-吡咯-3-羧酸的合成。本实施例中，作为本专利技术的一种改进，所述步骤一中，将100g(0.77mol)乙酰乙酸乙酯溶解于100mL醋酸中并冷却至0℃，滴加55g(0.79mol)亚硝酸钠和110g水的溶液，温度不超过5℃，滴加后于室温搅拌反应2h，得到备用物料；再取100g(0.77mol)乙酰乙酸乙酯溶解于500ml醋酸中，加入50g(0.77mol)锌粉或者肟化反应液，大力搅拌，开始滴加备用物料，滴毕回流1h，降温加入清水1400g，过滤水洗，得絮状固体，烘干后得到2,4-二甲基吡咯-3,5-二羧酸二乙酯120g。本实施例中，作为本专利技术的一种改进，所述步骤二中，将步骤一中得到的2,4-二甲基吡咯-3,5-二羧酸二乙酯120g(0.5mol)溶解于425g的水和340g的乙醇的混合溶液中，加入28g(0.7mol)氢氧化钠，升温至回流2h，降温滴加盐酸，调节ph至4～5，过滤水洗，得红粉色固体烘干85g的4-乙氧羰基-3,5-二甲基吡咯-2-羧酸。本实施例中，作为本专利技术的一种改进，所述步骤三中，将步骤二中得到的4-乙氧羰基-3,5-二甲基吡咯-2-羧酸称取50g(0.24mol)并溶于100gDMF中，加入少量的DIPEA催化，升温至120℃保温24h，得到2,4-二甲基-3-吡咯羧酸乙酯溶液，降温备用。本实施例中，作为本专利技术的一种改进，所述步骤四中，将50gDMF降温至0℃左右，不高于15℃情况下滴加36g的pocl3，滴加完毕后搅拌片刻，滴加步骤三中制备的2,4-二甲基-3-吡咯羧酸乙酯溶液，控温不超过15℃，滴加完毕后室温搅拌过夜，后倒入到50g的冰水中，用已配好的KOH溶液调节PH至11，过滤水洗，得褐色固体39g的2,4-二甲基-5-醛基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯。本实施例中，作为本专利技术的一种改进，所述步骤五中，将步骤四中得到的2,4-二甲基-5-醛基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯40g(0.15mol)溶解于114g的甲醇和680g的水的混合溶液中，加入42gKOH，加热回流3h，加入活性炭6g，趁热过滤，所得液体用二氯甲烷萃取两次，水相用盐酸调节PH至4-5，过滤水洗，得固体烘干30g的2,4-二甲基-5-醛基-1H-吡咯-3-羧酸，即为成品舒尼替尼中间体。实施例2：现对本专利技术提供的一种舒尼替尼中间体的制备方法进行说明，包括以下步骤：步骤一：2,4-二甲基吡咯-3,5-二羧酸二乙酯的合成；步骤二：4-乙氧羰基-3,5-二甲基吡咯-2-羧酸的合成；步骤三：2,4-二甲基-3-吡咯羧酸乙酯的合成；步骤四：2,4-二甲基-5-醛基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯的合成；步骤五：2,4-二甲基-5-醛基-1H-吡咯-3-羧酸的合成。本实施例中，作为本专利技术的一种改进，所述步骤一中本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种舒尼替尼中间体的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：步骤一：2,4‑二甲基吡咯‑3,5‑二羧酸二乙酯的合成；步骤二：4‑乙氧羰基‑3,5‑二甲基吡咯‑2‑羧酸的合成；步骤三：2,4‑二甲基‑3‑吡咯羧酸乙酯的合成；步骤四：2,4‑二甲基‑5‑醛基‑1H‑吡咯‑3‑甲酸乙酯的合成；步骤五：2,4‑二甲基‑5‑醛基‑1H‑吡咯‑3‑羧酸的合成。

【技术特征摘要】
1.一种舒尼替尼中间体的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：步骤一：2,4-二甲基吡咯-3,5-二羧酸二乙酯的合成；步骤二：4-乙氧羰基-3,5-二甲基吡咯-2-羧酸的合成；步骤三：2,4-二甲基-3-吡咯羧酸乙酯的合成；步骤四：2,4-二甲基-5-醛基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯的合成；步骤五：2,4-二甲基-5-醛基-1H-吡咯-3-羧酸的合成。2.根据权利要求1所述的一种舒尼替尼中间体的制备方法，其特征在于：所述步骤一中，将100g(0.77mol)乙酰乙酸乙酯溶解于100mL醋酸中并冷却至0℃，滴加55g(0.79mol)亚硝酸钠和110g水的溶液，温度不超过5℃，滴加后于室温搅拌反应2h，得到备用物料；再取100g(0.77mol)乙酰乙酸乙酯溶解于500ml醋酸中，加入50g(0.77mol)锌粉或者肟化反应液，大力搅拌，开始滴加备用物料，滴毕回流1h，降温加入清水1400g，过滤水洗，得絮状固体，烘干后得到2,4-二甲基吡咯-3,5-二羧酸二乙酯120g。3.根据权利要求2所述的一种舒尼替尼中间体的制备方法，其特征在于：所述步骤二中，将步骤一中得到的2,4-二甲基吡咯-3,5-二羧酸二乙酯120g(0.5mol)溶解于425g的水和340g的乙醇的混合溶液中，加入28g(0.7mol)氢氧化钠，升温至回流2h，降温滴加盐酸，调节ph至4～5，过滤水洗，得红粉色固...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴学平，时珠勇，
申请(专利权)人：南京天越星生物技术有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32