一种光学活性黄皮酰胺酮衍生物及其应用制造技术

本发明专利技术公开了一种光学活性黄皮酰胺酮衍生物及其应用。所述化合物的结构如式（Ⅰ）所示；其中，所述R为C1～C4烷烃基、C2～C4烯烃基、C2～C4炔烃基或‑COR1；所述R1选自C1～C4取代或非取代烷烃基、C1～C4取代或非取代烯烃基、取代或非取代苯基或杂环芳香环；所述R1中的取代基为苯基、卤代苯基、C1～C4烷基取代苯基、C1～C4烷卤基取代苯基、萘氧基、吡啶或噻吩。本发明专利技术所述化合物结构新颖，对谷氨酸诱导的小脑颗粒神经细胞损伤以及脑部缺血造成的神经细胞或组织损害具有较好的保护作用，可作为神经细胞保护剂，减轻谷氨酸或氧糖剥夺对神经细胞造成的损伤，从而预防和/或治疗由此引发的神经退行性疾病，如脑中风、外伤性脑损伤、老年性痴呆症等疾病。

【技术实现步骤摘要】
一种光学活性黄皮酰胺酮衍生物及其应用
本专利技术涉及生物医药
，更具体地，涉及一种光学活性黄皮酰胺酮衍生物及其应用。
技术介绍
谷氨酸是中枢神经系统中主要的兴奋性神经递质，参与多种生理功能，比如快速突触传递，神经元可塑性，学习和记忆等。过量的谷氨酸会激活N-甲基-D-天冬氨酸受体(N-methyl-D-aspartatereceptor,NMDAR)，导致过多的Ca2+流入，造成线粒体功能损伤，活性氧(reactiveoxygenspecies,ROS)快速增多，发生神经毒性，最终引起神经元细胞死亡。谷氨酸过多引起的神经细胞损伤机制在多种脑疾病的发生发展中起着重要的作用，比如神经退行性疾病，尤其是脑中风、外伤性脑损伤、老年性痴呆症等疾病。缺血性卒中是由于脑血管狭窄或阻塞，引起脑组织供氧及能量代谢障碍，同样会导致神经细胞或组织受到损伤，出现局灶性神经系统症状和体征的临床综合症。黄皮酰胺类化合物是从我国南方民间中草药黄皮[ClausenaLansium(Lour)skeelsJ]的叶、茎、果实中提取得到的具有生理活性的一类酰胺类化合物。目前已报道黄皮酰胺类化合物具有促智作用，对记忆障碍具有改善作用，能显著改善学习和记忆；而且能够显著增加基础突触传递和诱导突触长时程增强(longtermpotentiation，LTP)，已有部分化合物作为抗老年性痴呆症(AD)新药进行研究和引用。如专利CN200310123875.2中记载的黄皮酰胺光学活性异构体具有一定的促智和抗衰老作用。但目前黄皮酰胺类化合物在抗AD、帕金森病、脑中风、外伤性脑损伤等疾病中的研究和应用仍存在较大的研究空白，对症的化合物结构或类型没有针对性的研究成果，有待进一步的研究和开发。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种光学活性黄皮酰胺酮衍生物。本专利技术所述化合物结构新颖，对谷氨酸诱导的小脑颗粒神经细胞损伤具有较好的保护作用，可作为谷氨酸损伤抑制剂，保护神经细胞免受谷氨酸的损伤；同时，所述化合物还具有保护神经组织或细胞免受或少受脑部缺氧造成的损害，可作为神经细胞保护剂，预防和/或治疗由脑组织供氧及能量代谢障碍造成神经细胞损伤疾病。本专利技术的另一目的在于提供所述光学活性黄皮酰胺酮衍生物在制备治疗和/或预防神经退行性疾病药物中的应用。本专利技术的再一目的在于提供所述光学活性黄皮酰胺酮衍生物作为神经保护剂的应用。本专利技术的上述目的是通过以下方案予以实现的：一种光学活性黄皮酰胺酮衍生物，所述化合物的结构如式(Ⅰ)所示：其中，所述R为C1～C4烷烃基、C2～C4烯烃基、C2～C4炔烃基或-COR1；所述R1选自C1～C4取代或非取代烷烃基、C1～C4取代或非取代烯烃基、取代或非取代苯基或杂环芳香环；所述R1中的取代基为苯基、卤代苯基、C1～C4烷基取代苯基、C1～C4烷卤基取代苯基、萘氧基、吡啶或噻吩。优选地，所述化合物的结构如式(Ⅱ)或如式(Ⅲ)所示：其中，式(Ⅱ)或式(Ⅲ)中R各自独立地为C1～C4烷烃基、C2～C4烯烃基、C2～C4炔烃基或-COR1；所述R1选自C1～C4取代或非取代烷烃基、C1～C4取代或非取代烯烃基、取代或非取代苯基或杂环芳香环；所述R1中的取代基为苯基、卤代苯基、C1～C4烷基取代苯基、C1～C4烷卤基取代苯基、萘氧基、吡啶或噻吩。优选地，所述式(Ⅱ)或式(Ⅲ)中R各自独立地为C1～C2烷烃基、C2～C3烯烃基、C2～C3炔烃基或-COR1；所述R1选自C1～C2取代或非取代烷烃基、C2～C3取代或非取代烯烃基、取代或非取代苯基或杂环芳香环；所述R1中的取代基为苯基、卤代苯基、C1～C2烷基取代苯基、C1～C2烷卤基取代苯基、萘氧基、吡啶或噻吩。优选地，所述式(Ⅱ)或式(Ⅲ)中R各自独立地为甲基、乙基、丙烯基、丙炔基或-COR1；所述R1选自甲基、乙基、卤代甲基、卤代乙基、乙烯基、3-吡啶乙烯基、苯基、卤代苯基、卤甲基取代苯基、苯甲基、卤代苯甲基、卤甲基取代苯甲基、萘氧基或3-甲基噻吩；所述杂环芳香环为吡嗪。优选地，所述式(Ⅱ)或式(Ⅲ)中R各自独立地为甲基、乙基、-CH2CH＝CH2、-CH2C≡CH、中的一种。优选地，所述式(Ⅱ)或式(Ⅲ)中R各自独立地为中的一种。本专利技术同时还保护所述光学活性黄皮酰胺酮衍生物的制备方法，包括以下步骤：S1.外消旋环氧肉桂酸((±)-β-苯基缩水甘油酸)的合成和拆分：以反式肉桂酸为原料制备(±)-β-苯基缩水甘油酸，然后分别用(R)-(+)-α-甲基苄胺(R-PEA)和(S)-(-)-α-甲基苄胺(S-PEA)拆分，得到(+)-(2S,3R)-环氧肉桂酸-(R)-α-甲基苄胺盐-2(即(+)-(2S,3R)-2)和(-)-(2R,3S)-环氧肉桂酸-(S)-α-甲基苄胺盐-2(即(-)-(2R,3S)-2)；反应过程示意如下：S2.(+)-N-甲基-N-苯甲酰甲基-α,β-环氧-β-苯基丙酰胺(即(+)-(2S,3R)-1)和(-)-N-甲基-N-苯甲酰甲基-α,β-环氧-β-苯基丙酰胺(即(-)-(2R,3S)-1)的分别合成：将(+)-(2S,3R)-环氧肉桂酸-(R)-α-甲基苄胺盐-2溶于无水有机溶剂中，然后在冰浴条件下，向其中加入二环己基碳二亚胺、三乙胺、2-(甲基氨基)-1-苯基-1-乙酮进行反应，待反应结束后萃取，分离有机层并洗涤和干燥得中间体(+)-(2S,3R)-1或(-)-(2R,3S)-1；反应过程示意如下：将(-)-(2R,3S)-环氧肉桂酸-(S)-α-甲基苄胺盐-2(即(-)-(2R,3S)-2)参照中间体(+)-(2S,3R)-1的合成过程合成得到中间体(-)-(2R,3S)-1；反应过程示意如下：S3.(-)-黄皮酰胺酮和(+)-黄皮酰胺酮的分别合成：将中间体(+)-(2S,3R)-1与氢氧化锂水溶液反应，反应结束后过滤，得白色固体，经重结晶得(-)-黄皮酰胺酮；反应过程示意如下：以中间体(-)-(2R,3S)-1为原料参照(-)-黄皮酰胺酮的合成过程合成得到(+)-黄皮酰胺酮；反应过程示意如下：S4.将(-)-黄皮酰胺酮或(+)-黄皮酰胺酮，和二环己基碳二亚胺、4-二甲氨基吡啶混溶于溶剂中，并加入羧酸化合物反应，待反应结束后分离、纯化即可得到光学活性黄皮酰胺酮衍生物(即(-)或(+)黄皮酰胺酮3-羟基羧酸酯类衍生物)；或，将(-)-黄皮酰胺酮或(+)-黄皮酰胺酮，和三乙胺混溶于溶剂中，并加入卤代烃反应，待反应结束后分离、纯化即可得到光学活性黄皮酰胺酮衍生物(即(-)或(+)黄皮酰胺酮3-羟基醚类衍生物)。本专利技术提供的合成方法与现有技术中文献报道的相关合成方法缩短了反应步骤，各步反应均不需要进行柱层析分离，各步反应产物均可以通过重结晶方法进行分离纯化，而且不需要用到易燃易爆的金属钠，因此本专利技术整个合成方法更为高效、条件更为温和。本专利技术合成方法利用对外消旋环氧肉桂酸进行拆分，得到最终产物(-)-黄皮酰胺酮或(+)-黄皮酰胺酮的光学纯度(即ee值)达到99.5％以上，其纯度明显高于现有技术文献的报道的合成方法所得的纯度。本专利技术合成方法所用的起始原料外消旋反式肉桂酸的成本低廉，降低了目标产物的制造成本，所用到的溶剂均属于第三类有机溶剂(即属于对人体低毒或无毒的溶本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种光学活性黄皮酰胺酮衍生物，其特征在于，所述化合物的结构如式（Ⅰ）所示：

【技术特征摘要】
1.一种光学活性黄皮酰胺酮衍生物，其特征在于，所述化合物的结构如式（Ⅰ）所示：；其中，所述R为C1～C4烷烃基、C2～C4烯烃基、C2～C4炔烃基或-COR1；所述R1选自C1～C4取代或非取代烷烃基、C1～C4取代或非取代烯烃基、取代或非取代苯基或杂环芳香环；所述R1中的取代基为苯基、卤代苯基、C1～C4烷基取代苯基、C1～C4烷卤基取代苯基、萘氧基、吡啶或噻吩。2.根据权利要求1所述光学活性黄皮酰胺酮衍生物，其特征在于，所述化合物的结构如式（Ⅱ）或如式（Ⅲ）所示：；其中，式（Ⅱ）或式（Ⅲ）中R各自独立地为C1～C4烷烃基、C2～C4烯烃基、C2～C4炔烃基或-COR1；所述R1选自C1～C4取代或非取代烷烃基、C1～C4取代或非取代烯烃基、取代或非取代苯基或杂环芳香环；所述R1中的取代基为苯基、卤代苯基、C1～C4烷基取代苯基、C1～C4烷卤基取代苯基、萘氧基、吡啶或噻吩。3.根据权利要求2所述光学活性黄皮酰胺酮衍生物，其特征在于，所述式（Ⅱ）或式（Ⅲ）中R各自独立地为C1～C2烷烃基、C2～C3烯烃基、C2～C3炔烃基或-COR1；所述R1选自C1～C2取代或非取代烷烃基、C2～C3取代或非取代烯烃基、取代或非取代苯基或杂环芳香环；所述R1中...

【专利技术属性】
技术研发人员：林汉森，庞涛，米俊儒，徐亚洲，许敬梓，罗旭娜，方成乔，张陆勇，
申请(专利权)人：广东药科大学，
类型：发明
国别省市：广东,44