具有抗肿瘤作用的二芳基偶氮氧类衍生物及其合成方法技术

本发明专利技术公开了具有抗肿瘤作用的二芳基偶氮氧类衍生物及其合成方法，属于医药技术领域。本发明专利技术采用钒/钼/钨酸盐(一种或多种)为催化剂，以过氧化物为氧化剂，从苯胺或苯胺衍生物出发合成出了一系列的二芳基偶氮氧类衍生物，包括对称以及非对称二芳基偶氮氧类化合物。本发明专利技术反应避免使用昂贵的贵金属催化剂，在室温敞口条件下即可进行，另外，本发明专利技术方法放大到千克级别规模也能保持良好收率。且本发明专利技术制得的新颖的非对称二芳基偶氮氧化合物具有和很多抗肿瘤小分子类似的构象，通过细胞活性筛选，具有相当的抗肿瘤活性，可以作为药物开发的先导化合物。

【技术实现步骤摘要】
具有抗肿瘤作用的二芳基偶氮氧类衍生物及其合成方法
本专利技术属于医药
，涉及具有抗肿瘤作用的二芳基偶氮氧类衍生物及其合成方法。
技术介绍
进入21世纪以来，肿瘤已经成为人类的头号杀手。新的肿瘤治疗方法和抗肿瘤新药研发是当今医药领域的最重要的内容之一。在小分子抗肿瘤新药研发领域，寻找具有新颖结构的抗肿瘤小分子先导化合物是新药研发的一个极其重要的环节。新颖的结构能够带来一系列新颖的性质，包括药物的溶解性，代谢稳定性等等。许多抗肿瘤小分子都具有二芳基的结构，两个芳基通常通过一个烯烃或酰胺或杂环连接，典型的例子如紫檀杞，白藜芦醇，这类1，2-二芳基乙烯类化合物通常脂溶性非常不好，同时烯烃容易被氧化，因此寻找具有类似结构但又能改变其水溶性及代谢稳定性的化合物一直是相关研究领域的一个重要方面。偶氮氧结构具有和酰胺类似的分子量，同时和1，2-二取代反式乙烯及酰胺保持同样的构型，但是它的LogP与烯烃及酰胺不同。通过偶氮氧连接两个芳烃，及二芳烃偶氮氧类似物，可以提供一种全新的分子骨架，同时保持类似于1，2-二取代芳基乙烯分子的生物活性，这可以为抗肿瘤小分子药物研发提供新的先导化合物。芳基偶氮氧在染料化学中有很广泛的应用，但是过去合成二芳基偶氮氧化合物通常采用偶氮氧化，硝基化合物的还原偶联，芳烃亚硝基和N-羟基苯胺偶联，芳烃亚硝基的偶联以及苯胺的氧化偶联。由于强烈的背景反应基区域选择性的调控问题，通过氧化偶联苯胺合成非对称的芳基偶氮氧化合物一直是一个难点。基于上述理由，特提出本申请。
技术实现思路
针对现有技术存在的问题，本专利技术的目的在于提供具有抗肿瘤作用的二芳基偶氮氧类衍生物及其合成方法。本专利技术采用钒/钼/钨酸盐(一种或多种)为催化剂，以过氧化物为氧化剂，从苯胺或苯胺衍生物出发合成出了一系列的二芳基偶氮氧类衍生物，包括对称以及非对称二芳基偶氮氧类化合物。为了实现本专利技术的上述第一个目的，本专利技术采用的技术方案如下：具有抗肿瘤作用的二芳基偶氮氧类衍生物，所述的二芳基偶氮氧类衍生物的结构式如下式一所示：进一步，上述技术方案，所述R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8可以相同或者不同，并且各自可以为氢原子、卤原子、直连或支链C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基，C2-6炔基，芳环或杂芳环；其中：所述卤原子包括氯、溴等；所述直连或支链C1-6烷基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、正己基或异己基等；所述C1-6烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基及其异构体；所述C2-6烯基包括乙烯基、烯丙基、异丙烯基、丁烯基、异丁烯基、仲丁烯基等；所述C2-6炔基包括炔丙基、乙炔基、丁炔基、1-己炔基等。更进一步地，上述技术方案，所述的R1优选为氢原子，所述R2、R3、R4均优选为甲氧基。更进一步地，上述技术方案，所述的R5优选为甲基、乙基或异丙基中的任一种。更进一步地，上述技术方案，所述的R6、R7均优选为氢原子。更进一步地，上述技术方案，所述的R8优选为氢原子或卤原子。本专利技术的第二个目的在于提供上述所述的二芳基偶氮氧类衍生物的合成方法，所述方法的合成路线如下式二所示：上述所述的二芳基偶氮氧类衍生物的合成方法，所述方法包括如下步骤：室温下，将化合物II和化合物III依次溶解在有机溶剂中，然后加入催化剂和氧化剂，室温搅拌过夜，TLC显示反应完全后，用乙酸乙酯萃取，然后用水和饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，最后过滤，浓缩，柱层析分离得到目标化合物I；所述化合物II的结构式如式三所示：其中：所述R9可以为氢原子、直连或支链C1-6烷基；所述直连或支链C1-6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、正己基或异己基等中的任一种；所述化合物III的结构式如式四所示：其中：所述R10可以为氢原子、直连或支链C1-6烷基；所述直连或支链C1-6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、正己基或异己基中的任一种。进一步，上述技术方案，所述有机溶剂可以为可以为甲醇、乙醇、异丙醇，乙二醇，水，二氯甲烷，丙酮，甲苯，苯，二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺中的任一种或几种混合。进一步，上述技术方案，所述化合物II和化合物III的摩尔比为2：1。进一步，上述技术方案，所述催化剂为钒酸盐、钼酸盐、钨酸盐中的任一种或多种，其中：所述的钒酸盐可以为钒酸钠、钒酸钾、二钒酸钠等中的任一种；所述的钼酸盐可以为钼酸钠、钼酸钾、钼酸铵等中的任一种；所述的钨酸盐可以为钨酸铵、钨酸钠、钨酸钾、钨酸锆、仲钨酸铵(ATP)、仲钨酸钠、仲钨酸钾等中的任一种。优选地，上述技术方案中所述的催化剂优选为仲钨酸铵。进一步，上述技术方案，所述氧化剂可以为双氧水，脲双氧水，过氧叔丁醇中的任一种，优选为双氧水。与现有技术相比，本专利技术具有如下有益效果：本专利技术采用廉价易得的钒/钼/钨酸盐(一种或混合)为催化剂，以及过氧化物为氧化剂，在绿色反应条件下从苯胺或苯胺衍生物出发合成了一系列二芳基偶氮氧类衍生物，包括对称以及非对称二芳基偶氮氧化合物。本专利技术反应避免使用昂贵的贵金属催化剂，在室温敞口条件下即可进行，另外，本专利技术方法放大到千克级别规模也能保持良好收率。且本专利技术制得的新颖的非对称二芳基偶氮氧化合物具有和很多抗肿瘤小分子类似的构象，通过细胞活性筛选，具有相当的抗肿瘤活性，可以作为药物开发的先导化合物。具体实施方式下面结合实施案例对本专利技术作进一步详细说明。本实施案例在以本专利技术技术为前提下进行实施，现给出详细的实施方式和具体的操作过程来说明本专利技术具有创造性，但本专利技术的保护范围不限于以下的实施案例。根据本申请包含的信息，对于本领域技术人员来说可以轻而易举地对本专利技术的精确描述进行各种改变，而不会偏离所附权利要求的精神和范围。应该理解，本专利技术的范围不局限于所限定的过程、性质或组分，因为这些实施方案以及其他的描述仅仅是为了示意性说明本专利技术的特定方面。实际上，本领域或相关领域的技术人员明显能够对本专利技术实施方式作出的各种改变都涵盖在所附权利要求的范围内。为了更好地理解本专利技术而不是限制本专利技术的范围，在本申请中所用的表示用量、百分比的所有数字、以及其他数值，在所有情况下都应理解为以词语“大约”所修饰。因此，除非特别说明，否则在说明书和所附权利要求书中所列出的数字参数都是近似值，其可能会根据试图获得的理想性质的不同而加以改变。各个数字参数至少应被看作是根据所报告的有效数字和通过常规的四舍五入方法而获得的。实施例1本实施例的二芳基偶氮氧类衍生物(目标化合物1)，结构式如下式五所示：上述所述的目标化合物1采用如下方法合成，所述方法包括如下步骤：室温下，将化合物II和化合物III依次溶解在有机溶剂中，然后加入催化剂和氧化剂，室温搅拌过夜，TLC显示反应完全后，用乙酸乙酯萃取，然后用水和饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，最后过滤，浓缩，柱层析分离得到目标化合物I。在20mL小玻璃瓶中一次性加入239mg(1.0mmol，2.0eq.)N-异丙基3,4,5-三甲氧基苯胺(化合物II)，97mg(0.5mmol，1.0eq.)N-异丙基2-甲基4-甲氧基苯胺(化合物III)，催化本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.具有抗肿瘤作用的二芳基偶氮氧类衍生物，其特征在于：所述的二芳基偶氮氧类衍生物的结构式如下式一所示：

【技术特征摘要】
1.具有抗肿瘤作用的二芳基偶氮氧类衍生物，其特征在于：所述的二芳基偶氮氧类衍生物的结构式如下式一所示：其中：所述R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8可以相同或者不同，并且各自可以为氢原子、卤原子、直连或支链C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基，C2-6烯基，C2-6炔基，芳环或杂芳环。2.根据权利要求1所述的具有抗肿瘤作用的二芳基偶氮氧类衍生物，其特征在于：所述的R1优选为氢原子，所述R2、R3、R4均优选为甲氧基。3.根据权利要求1所述的具有抗肿瘤作用的二芳基偶氮氧类衍生物，其特征在于：所述的R5优选为甲基、乙基，异丙基中的任一种。4.根据权利要求1所述的具有抗肿瘤作用的二芳基偶氮氧类衍生物，其特征在于：所述的R6、R7均优选为氢原子，所述的R8优选为氢原子或卤原子。5.权利要求1所述的具有抗肿瘤作用的二芳基偶氮氧类衍生物的合成方法，其特征在于：所述方法包括如下步骤：室温下，将化合物II和化合物III依次溶解在有机溶剂中，然后加入催化剂和氧化剂，室温搅拌过夜，TLC显示反应完全后，用乙酸乙酯萃取，然后用水和饱和食盐水洗涤...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈志龙，柯磊，
申请(专利权)人：华中科技大学，
类型：发明
国别省市：湖北,42