主动靶向型高分子衍生物、包含该高分子衍生物的组合物以及它们的用途制造技术

本发明专利技术的课题在于提供一种高分子胶束型DDS制剂，其通过提高对于肿瘤组织、炎症患部组织等疾病靶组织的迁移性、渗透性、滞留性，提高药理活性物质的作用，能够有效地发挥出药理活性效果。一种嵌段共聚物(A)，其为含有聚乙二醇链的亲水性聚合物链段、与含有在侧链中具有疏水性取代基的聚氨基酸链的疏水性聚合物链段连结而成的嵌段共聚物，在该亲水性聚合物链段上结合有靶结合部位，将该聚乙二醇链与该聚氨基酸链结合而成的主链聚合物的分子量为2千道尔顿以上10千道尔顿以下。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】主动靶向型高分子衍生物、包含该高分子衍生物的组合物以及它们的用途
本专利技术涉及主动靶向型高分子衍生物和包含该高分子衍生物的组合物、使用了这些物质的药品，该主动靶向型高分子衍生物是具有靶结合部位的高分子衍生物，其具有对于疾病靶组织的迁移性、渗透性、滞留性，和/或具有肾脏等中的排泄性。
技术介绍
关于药品，已经开发了对作为有效成分的生理活性物质的药代动力学进行控制、以所期望的药物浓度-作用时间送达至生物体内的特异性作用部位的药物递送系统(DDS)。非专利文献1公开了一种DDS化制剂，其将聚乙二醇链段与含有聚氨基酸链的疏水性聚合物链段连结而成的嵌段共聚物作为药物输送载体。该嵌段共聚物形成具有聚乙二醇的外壳和疏水性内核的粒径为20～100nm的高分子胶束，通过化学键合或物理性摄入将各种种类的药物稳定地包含于内核中。该高分子胶束型DDS制剂的特征在于，具有EPR(在与正常血管相比透过性高的肿瘤部位或炎症部位附近的血管中，100nm以下的颗粒特异性地聚集的现象)效果；当给药至生物体内时，排泄受到抑制，体内滞留性提高；被动地迁移并集聚于肿瘤等组织中。基于这些性质，高分子胶束型DDS制剂能够使生理活性物质长时间停留于生物体内，能够提高有效成分的利用率。即，高分子胶束型DDS制剂与搭载药相比可带来更强的生理活性效果。专利文献1和专利文献2公开了物理性摄入有紫杉醇的高分子胶束型DDS制剂。专利文献3中记载了化学键合有喜树碱衍生物的高分子胶束型DDS制剂；专利文献4中记载了化学键合有间苯二酚衍生物的高分子胶束型DDS制剂；专利文献5中记载了化学键合有紫杉烷衍生物的高分子胶束型DDS制剂；专利文献6中记载了化学键合有类固醇衍生物的高分子胶束型DDS制剂。可将各种药物应用于高分子胶束型DDS制剂，已知各种嵌段共聚物和高分子胶束型DDS制剂。在现有的高分子胶束型DDS制剂的情况下，内含药物的血中滞留性提高，因此，药物不仅作用于疾病组织，也长时间作用于正常组织。例如，专利文献3中公开的化学键合有作为抗肿瘤剂的喜树碱衍生物的嵌段共聚物在生物体内以缓释的方式释放出喜树碱衍生物。其结果，游离的喜树碱衍生物不仅作用于肿瘤组织，有可能也长时间作用于骨髓等正常组织。现有的喜树碱衍生物结合嵌段共聚物在发挥出强力的抗肿瘤效果的同时，不可避免地表现出嗜中性粒细胞减少等骨髓抑制，这导致了剂量限制性毒性(DLT；doselimitingtoxicity)(非专利文献2)。因此，要求开发出在维持抗肿瘤效果的同时、进一步减轻骨髓抑制的喜树碱衍生物。可见，现有的高分子胶束型DDS制剂虽然能够发挥出强力的药理活性效果，但有时在正常组织中会表现出副作用。另一方面，非专利文献3指出EPR效果根据癌种类和动物种类而不同。并且进行了如下考察：该差异有可能影响高分子胶束型DDS制剂所包含的成分的效果。非专利文献4报道了下述内容：使用30nm和70nm的高分子胶束型DDS制剂，存在容易显示出EPR效果的动物模型和难以显示出EPR效果的动物模型；相较之下30nm的高分子胶束型DDS制剂在EPR效果低的动物模型中显示出其效果。专利文献7中公开了一种含有具有靶结合部位的聚合物成分α和具有药物的聚合物成分β的组合物，具体而言，公开了使用转铁蛋白作为靶结合部位、使用多西他赛作为药物的高分子胶束型DDS制剂。其中记载了对肿瘤组织的靶向效应所带来的强力的抗肿瘤活性；以及由于胶束崩解、聚合物单元β通过代谢被排泄到体外而使副作用降低。但是，并未记载详细的副作用减轻效果，未追踪组合物的体内行为，而且在多数实施例中粒径大至约100nm，因而认为无法根据癌种类和动物种类而实现充分的抗肿瘤效果和副作用降低。根据以上情况，对于高分子胶束型DDS制剂，要求开发出通过对难以显示出EPR效果的疾病组织具有渗透性和滞留性而增强效果、并且抑制向正常组织的分布而减轻了副作用的嵌段共聚物以及包含该嵌段共聚物的组合物。现有技术文献专利文献专利文献1：国际公开第2004/082718号专利文献2：国际公开第2006/033296号专利文献3：国际公开第2004/039869号专利文献4：国际公开第2008/041610号专利文献5：国际公开第2007/111211号专利文献6：国际公开第2009/041570号专利文献7：日本专利第4538666号非专利文献非专利文献1：AdvancedDrugDeliveryReviews,2008年,60卷,899～914页非专利文献2：ClinicalCancerResearch,2010年,16卷,5058～5066页非专利文献3：CancerResearch,2013年,73卷,2412～2417页非专利文献4：ACSNano,2015年,9(5),4957～4967页
技术实现思路
专利技术所要解决的课题本专利技术的课题在于提供一种与现有的通过化学键合或物理性摄入在内核中包含生理活性物质的高分子胶束型DDS制剂相比有效性和/或安全性提高的嵌段共聚物以及包含该嵌段共聚物的药物组合物。特别是，本专利技术的课题在于提供一种高分子胶束型DDS制剂，其通过提高对肿瘤组织、炎症患部组织等疾病靶组织的迁移性、渗透性、滞留性，提高药理活性物质的作用，能够有效地发挥出药理活性效果。用于解决课题的手段本专利技术人为了解决上述课题进行了深入研究，结果发现，使用聚合物主链的分子量为2千道尔顿以上10千道尔顿以下的载体聚合物制备的高分子胶束型DDS制剂显示出与现有的高分子胶束型DDS制剂完全不同的药代动力学特性。此外还发现，关于用于制备高分子胶束型DDS制剂的作为载体聚合物的含有聚乙二醇链的亲水性聚合物链段与含有在侧链中具有疏水性取代基的聚氨基酸链的疏水性聚合物链段连结而成的嵌段共聚物，通过制成在聚乙二醇链上结合有抗体分子或受体结合性肽等靶结合部位的嵌段共聚物，该嵌段共聚物在形成高分子胶束状缔合体的同时，具有靶部位识别性，特异性地滞留于靶部位；并发现其具有能够提高有效性和/或安全性的动力学，由此完成了本专利技术。即，本专利技术涉及以下的[1]～[17]。[1]一种嵌段共聚物(A)，其为含有聚乙二醇链的亲水性聚合物链段、与含有在侧链中具有疏水性取代基的聚氨基酸链的疏水性聚合物链段连结而成的嵌段共聚物，在该亲水性聚合物链段上结合有靶结合部位，将该聚乙二醇链与该聚氨基酸链结合而成的主链聚合物的分子量为2千道尔顿以上10千道尔顿以下。本专利技术的第1特征在于，关于用于制备高分子胶束型DDS制剂的亲水性聚合物链段与疏水性聚合物链段连结而成的嵌段共聚物，其是该嵌段共聚物的聚合物主链的分子量为2千道尔顿以上10千道尔顿以下的载体聚合物。并且，第2特征在于，其是在亲水性聚合物链段上结合有抗体分子或受体结合性肽等靶结合部位的嵌段共聚物。根据上述第1特征，本专利技术与现有的高分子胶束型DDS制剂相比对靶疾病组织具有迁移性、渗透性，并且具有与具备肾脏排泄性的现有的高分子胶束型DDS制剂不同的药代动力学特性。另外，根据第2特征，具有对靶组织的靶向功能，能够在靶疾病组织中长时间滞留。[2]如上述[1]所述的嵌段共聚物(A)，其中，聚氨基酸链为聚天冬氨酸链、聚谷氨酸链或聚(天冬氨酸-谷氨酸)链，在侧链羧基上通过酯键和/或酰胺键具有疏水性取代基。在疏本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种嵌段共聚物(A)，其为含有聚乙二醇链的亲水性聚合物链段、与含有在侧链中具有疏水性取代基的聚氨基酸链的疏水性聚合物链段连结而成的嵌段共聚物，在该亲水性聚合物链段上结合有靶结合部位，将该聚乙二醇链与该聚氨基酸链结合而成的主链聚合物的分子量为2千道尔顿以上10千道尔顿以下。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.08.02 JP 2016-1521671.一种嵌段共聚物(A)，其为含有聚乙二醇链的亲水性聚合物链段、与含有在侧链中具有疏水性取代基的聚氨基酸链的疏水性聚合物链段连结而成的嵌段共聚物，在该亲水性聚合物链段上结合有靶结合部位，将该聚乙二醇链与该聚氨基酸链结合而成的主链聚合物的分子量为2千道尔顿以上10千道尔顿以下。2.如权利要求1所述的嵌段共聚物(A)，其中，聚氨基酸链为聚天冬氨酸链、聚谷氨酸链或聚(天冬氨酸-谷氨酸)链，在侧链羧基上通过酯键和/或酰胺键具有疏水性取代基。3.如权利要求1或权利要求2所述的嵌段共聚物(A)，其中，聚乙二醇链的分子量为1千道尔顿以上6千道尔顿以下。4.如权利要求1～权利要求3中任一项所述的嵌段共聚物(A)，其中，除去靶结合部位后的嵌段共聚物中的疏水性取代基的质量含量为5质量％以上60质量％以下。5.如权利要求1～权利要求4中任一项所述的嵌段共聚物(A)，其中，嵌段共聚物(A)由通式(1)表示，[化1]式中，R1表示靶结合部位的结合残基，ta表示20～140的整数，Aa表示具有或不具有取代基的碳原子数(C1～C6)亚烷基，R2a表示选自由氢原子、碳原子数(C1～C6)酰基和碳原子数(C1～C6)烷氧羰基组成的组中的取代基，R3a包含1个以上选自由具有或不具有取代基的碳原子数(C1～C30)的直链状、支链状或环状的烷氧基、具有或不具有取代基的碳原子数(C1～C30)的直链状、支链状或环状的烷基氨基、具有或不具有取代基的碳原子数(C1～C30)的直链状、支链状或环状的二烷基氨基、具有或不具有取代基的碳原子数(C1～C8)烷基氨基羰基(C1～C8)烷基氨基、具有羟基和/或氨基的生理活性物质的结合残基、具有羟基和/或氨基的荧光物质的结合残基组成的组中的1种以上疏水性取代基的结合残基，其余部分为羟基，Ba表示单键或二价的结合基团，na表示1或2，x1a、x2a和za各自独立地表示0～20的整数，x1a+x2a表示1～20的整数，(x1a+x2a+za)表示3～20的整数，结合有所述R3a的各结构单元以及侧链羰基发生了分子内环化的结构单元为各自独立地无规排列的结构。6.如权利要求1～权利要求5中任一项所述的嵌段共聚物(A)，其中，所述嵌段共聚物(A)在水溶液中形成自缔合性的纳米颗粒，该纳米颗粒的平均粒径为30纳米以下。7.一种含有嵌段共聚物(A)和嵌段共聚物(B)的组合物，其为含有权利要求1～权利要求6中任一项所述的嵌段共聚物(A)以及嵌段共聚物(B)的组合物，所述嵌段共聚物(B)是含有聚乙二醇链的亲水性聚合物链段与含有在侧链中具有疏水性取代基的聚氨基酸链的疏水性聚合物链段连结而成的，将所述嵌段共聚物(B)的聚乙二醇链与聚氨基酸链结合而成的主链聚合物的分子量为2千道尔顿以上10千道尔顿以下，嵌段共聚物(B)的疏水性取代基的质量含量为5质量％以上60质量％以下。8.如权利要求7所述的组合物，其中，嵌段共聚物(B)的聚氨基酸链为聚天冬氨酸链、聚谷氨酸链或聚(天冬氨酸-谷氨酸)链，在侧链羧基上通过酯键和/或酰胺键具有疏水性取代基。9.如权利要求7或权利要求8所述的组合物，其中，嵌段共聚物(B)的聚乙二醇链的分子量为1千道尔顿以上6千道尔顿以下。10.如权利要求7～权利要求9中任一项所述的组合物，其中，嵌段共聚物(B)由通式(2)表示，[化2]式中，R5表示氢原子或者具有或不具有取代基的碳原子数(C1～C6)烷基，tb表示20～140的整数，Ab表示具有或不具有取代基的碳原子数(C1～C6)亚烷基，R2b表示选自由氢原子、碳原子数(C1～C6)酰基和碳原子数(C1～C6)烷氧羰基组...

【专利技术属性】
技术研发人员：栗原大，福田刚，川野裕辉，山本启一朗，
申请(专利权)人：日本化药株式会社，
类型：发明
国别省市：日本,JP