由胍基基团取代的稠合[1,2]咪唑并[4,5-c]环化合物制造技术

本发明专利技术公开了在稠合环上由含有胍或取代胍部分的基团取代的稠合[1，2]咪唑并[4，5‑c]环化合物(例如，咪唑并[4，5‑c]喹啉、6，7，8，9‑四氢咪唑并[4，5‑c]喹啉、咪唑并[4，5‑c]萘啶和6，7，8，9‑四氢咪唑并[4，5‑c]萘啶)、含有所述化合物的药物组合物、以及制备所述化合物的方法。还公开了使用所述化合物作为免疫应答调节剂用于在动物中诱导细胞因子生物合成的方法以及在包括病毒和肿瘤疾病的疾病的治疗中使用的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】由胍基基团取代的稠合[1，2]咪唑并[4，5-c]环化合物
技术介绍
一些药物化合物通过刺激免疫系统的某些关键方面以及通过抑制某些其它方面起作用(例如美国专利号6,039,969和6,200,592)。这些化合物有时被称为免疫应答调节剂(IRM)。一些IRM化合物可用于治疗病毒性疾病、肿瘤和TH2-介导的疾病；一些作为疫苗佐剂是有用的。IRM化合物已基于以下双环和三环环系作出报道：1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(例如，美国专利号4,689,338)；1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺(例如美国专利号5,446,153)；1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶-4-胺(例如美国专利号6,194,425)；噻唑并[4，5-c]喹诺酮-4-胺和噁唑并[4，5-c]喹诺酮-4-胺(例如美国专利号6,110,929)；6，7，8，9-1H-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(例如美国专利号5,352,784)；2H-吡唑并[3，4-c]喹诺酮-4-胺(例如美国专利号7,544,697)；以及N-1和2-取代的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(例如美国专利号6,331,539、6,451,810、6,664,264、8,691,837、8,088,790、8,673,932、8,697,873、7,915,281)。
技术实现思路
本专利技术公开了能够用于在动物中诱导细胞因子生物合成的新型化合物。此类化合物具有下式I、VII和IX：其中R1、R2、R3如下所定义。式I、VII和IX的化合物的共同结构特征是包括胍基团或取代的胍基团作为R1的组成部分。此外，此类化合物的更具体示例包括下文所定义的式II-V的化合物及其盐，尤其其药学上可接受的盐。由于它们在施用于动物时诱导细胞因子生物合成(例如诱导至少一种细胞因子的合成)和另外调节免疫应答的能力，式I-X的化合物及其盐(如药学上可接受的盐)能够用作免疫应答调节剂。因此，该化合物能够用于治疗多种病症，诸如在免疫应答中响应于此类变化的病毒性疾病和肿瘤。本专利技术公开了包含有效量的式I-X的一种或多种化合物及其盐(尤其其药学上可接受盐)的药物组合物。本专利技术还公开了在动物中诱导细胞因子生物合成、治疗动物病毒性疾病，以及通过将式I-X的一种或多种化合物和/或其药学上可接受的盐施用给动物来治疗动物赘生性疾病的方法。本专利技术提供了用于合成式I-X的化合物的方法。本公开的上述
技术实现思路
并非旨在描述本公开的每个公开实施方案或每种实施方式。以下描述更为具体地举例说明了例示性实施方案。在整个说明书的若干地方，通过示例列表提供指导，这些示例能够以各种组合使用。在每种情况下，所表述的列表只是作为代表性的组类，不应解释为穷举性的列表。具体实施方式如本文所用，“一个”、“一种”、“该(所述)”“至少一个(种)”和“一个(种)或多个(种)”可互换使用，并且旨在包括单数和复数两种情况，除了在上下文中具体要求或明确要求只单数的情况。如本文所用，“优选的”和“优选地”是指在某些情况下可提供某些有益效果的本公开的实施方案。然而，在相同的情况或其它情况下，其它实施方案也可是优选的。此外，对一个或多个优选实施方案的表述并不暗示其它实施方案是不可用的，且并非旨在将其它实施方案排除在本专利技术范围之外。“Ph”用作苯基基团的缩写。如本文所用，“药学上可接受的载体”包括那些能够将治疗有效量的本公开的一种或多种化合物或其盐通过选定的施用途径递送至受试者的载体通常是受试者耐受的，并且具有可接受的毒性特征(优选在施用剂量下毒性最小或无毒性)。一些合适的药学上可接受的载体描述在Mack出版公司(MackPublishingCo.)出版的Remington′s药物科学(PharmaceuticalSciences)第18版(1990)中并且能够被本领域普通技术人员容易地选择。“治疗有效量”和“有效量”被定义为足以诱导治疗性效果或预防性效果(诸如细胞因子诱导、免疫调节、抗肿瘤活性和/或抗病毒活性)的化合物或盐的量。当用于描述一个或多个可变参考元素的特性时(诸如当在短语“独立地选择”或“独立地选自”中使用时)，“独立地”意指在规定限制内每次出现的可变元素中的任一者可具有相同或不同的特性，而不管任何其他出现的参考元素的特性如何。因此，如果出现两个参考元素“A”并且参考元素“A”能够独立地选自特性“B”或特性“C”，则两次出现的“A”中每个在任何组合能够为“B”或“C”(例如“B，B”“B，C”；“C，B”；或“C，C”)。另选地，如果存在能够一起出现的两个不同的参考元素(参考元素“D”和参考元素“E”)，并且参考元素“D”和参考元素“E”能够各自独立地选自特性“F”或特性“G”，则每次出现的“D”能够为“F”或“G”，并且同样地每次出现的“E”能够为“F”或“G”，以产生“D”和“E”的任意组合(例如“D”＝“F”和“E”＝“F”；“D”＝“F”和“E”＝“G”；“D”＝“G”和“E”＝“F”；或者“D”＝“G”和“E”＝“G”。术语“烷基”、“烯基”、“炔基”和前缀“烷-”包括直链基团、支链基团、环状基团、以及它们的组合，例如环烷基和环烯基。烷基基团为饱和脂族烃。烯基基团为具有一个或多个碳-碳双键的不饱和脂族烃。炔基基团为具有一个或多个碳-碳三键的不饱和脂族烃。除非另外指明，否则这些基团含有1至14个碳原子，并且烯基基团含有2至14个碳原子，炔基基团含有2至14个碳原子。在一些实施方案中，这些基团具有总共至多14个碳原子、至多12个碳原子、至多10个碳原子、至多8个碳原子、至多6个碳原子、至多5个碳原子、至多4个碳原子、至多3个碳原子或至多2个碳原子。在一些实施方案中，这些基团具有至少1个碳原子、至少2个碳原子、至少3个碳原子或至少4个碳原子。环状基团能够为单环的或多环的，并且优选具有3至10个环碳原子。示例性的环状基团包括环丙基、环丙基甲基、环丁基、环丁基甲基、环戊基、环戊基甲基、环己基、环己基甲基、金刚烷基、以及取代的和未取代的冰片基、降冰片基、降冰片烯基等。术语“卤代烷基”包括被一个或多个卤素原子取代的烷基基团，包括全氟化基团。包含前缀“卤代-”的其它基团也是如此。合适的卤代烷基基团的示例为氯甲基、三氟甲基、五氟乙基等。除非另外指明，否则“亚烷基”、“亚烯基”和“亚炔基”是上文所定义的“烷基”、“烯基”和“炔基”的双自由基等同物。当“亚烷基(alkylene)”、“亚烯基(alkenylene)”和“亚炔基(alkynylene)”分别被取代时，使用术语“亚烷基(alkylenyl)”、“亚烯基(alkenylenyl)”和“亚炔基(alkynylenyl)”。例如，烷氧基亚烷基基团包含附接烷氧基基团的亚烷基部分(例如，-CH2OCH3、-CH2CH2OCH3、-CH2OCH2CH3等)。又如，羟基亚烷基基团包含附接羟基基团的亚烷基部分(例如，-CH2OH、-CH2CH2OH等)。再如，芳基亚烷基基团包含附接芳基基团的亚烷基部分[例如，-CH2Ph、-CH2CH2Ph等]。碳原子任选地由一个或多个-O-基团“插入”的亚烷基基团是指在-O-的任一例上具有碳原子。示例包括-CH2CH2-O-CH2CH2-、-CH本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式(I)的化合物：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.08.26 US 62/379,7761.一种式(I)的化合物：其中：R2和R3合在一起以形成稠合的苯环、稠合的吡啶环、稠合的环己烯环或稠合的四氢吡啶环；其中所述稠合的苯环、稠合的吡啶环、稠合的环己烯环或稠合的四氢吡啶环为未取代的或者被一个或多个R基团取代；R选自卤素、羟基、烷基、烷氧基、卤代烷基、-C(O)O烷基、-C(O)OCH2Ph、-C(O)O芳基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基、芳基亚烷基、芳氧基亚烷基、芳基亚烷氧基、芳氧基、杂芳基、杂芳基亚烷基、杂芳氧基亚烷基、杂芳基亚烷氧基和杂芳氧基，其中所述烷基、芳基、芳基亚烷基、芳氧基亚烷基、芳基亚烷氧基、芳氧基、杂芳基、杂芳基亚烷基、杂芳氧基亚烷基、杂芳基亚烷氧基和杂芳氧基基团能够为未取代的或者被独立地选自烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、羟基、羟基亚烷基、烷氧基亚烷基、芳基亚烷氧基、腈基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基中的一个或多个取代基取代；R1为-X-N(R4)-C(＝N-R5)-N(H)R6；X选自亚烷基、亚烯基和亚炔基，其中所述亚烷基、亚烯基和亚炔基基团中的任一者都能够任选地插入有一个或多个-O-基团；R4选自氢、烷基、芳基亚烷基、烷氧基亚烷基、芳氧基亚烷基、苄氧基亚烷基、芳基-(CH2)2-6-O-亚烷基和环烷基亚烷基；其中所述烷基、芳基亚烷基、烷氧基亚烷基、芳氧基亚烷基、卞氧基亚烷基、芳基-(CH2)2-6-O-亚烷基和环烷基亚烷基基团中的任一者都能够为未取代的或者由独立地选自卤素、羟基、烷基、烷氧基、卤代烷基和腈基中的一个或多个取代基取代；R5和R6独立地选自氢、烷基、环烷基、芳基、芳基亚烷基、芳氧基亚烷基、杂芳基、杂芳基亚烷基、杂芳氧基亚烷基、环烷基亚烷基、芳基-(CH2)2-6-O-亚烷基、卞氧基亚烷基和-C(O)O烷基；其中所述烷基、环烷基、芳基、芳基亚烷基、芳氧基亚烷基、杂芳基、杂芳基亚烷基、杂芳氧基亚烷基、环烷基亚烷基、芳基-(CH2)2-6-O-亚烷基和卞氧基亚烷基基团中的任一者都能够为未取代的或者由独立地选自卤素、羟基、烷氧基、烷基、卤代烷基、环烷基、腈基、芳基、杂芳基和二烷基氨基中的一个或多个取代基取代；或其药学上可接受的盐。2.根据权利要求1所述的化合物或盐，其中R2和R3合在一起以形成稠合的苯环、稠合的吡啶环或稠合的环己烯环，并且所述稠合的苯环、稠合的吡啶环或稠合的环己烯环为未取代的或者被一个且仅一个R基团取代。3.根据权利要求1至2中任一项所述的化合物或盐，其中R4为氢。4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物或盐，其中X为任选地插入有一个或多个-O-基团的亚烷基。5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物或盐，其中X为亚烷基。6.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物或盐，其中X选自-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2-、-CH2-O-CH2CH2-、-CH2CH2-O-CH2CH2-。7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或盐，其中R选自羟基、Br、F、Cl、-CF3、-OCF3、-O-C...

【专利技术属性】
技术研发人员：乔治·W·格里斯格拉伯，
申请(专利权)人：三M创新有限公司，
类型：发明
国别省市：美国,US