【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】吡咯并苯二氮䓬及其缀合物相关申请本申请要求2016年6月24日提交的美国临时申请No.62/354,609和2017年4月18日提交的美国临时申请No.62/486,750的优先权和利益。这些申请中的每一个的内容通过引用以其整体并入本文。背景吡咯并[2,1-c][1,4]苯二氮(PBD)是天然存在的单官能DNA烷基化抗肿瘤抗生素家族，其包括安曲霉素，DC-81，托马霉素和西伯利亚霉素。这些化合物仅结合于小沟中鸟嘌呤的环外N2，和以序列特异性方式跨越3个碱基对(5'PuGPu)。第一种PBD抗肿瘤抗生素，安曲霉素，于1965年被发现(Leimgruber等人，1965J.Am.Chem.Soc.，87，5793-5795；和Leimgruber等人，1965J.Am.Chem.Soc.，87，5791-5793)。从那时起，已经报道了许多天然存在的PBD和各种类似物。PBD具有通用结构：PBD在其芳族A环和吡咯并C环二者中的取代基的数量、类型和位置以及C环的饱和度方面不同。在B环中，在N10-C11位置存在亚胺(N＝C)、甲醇胺(NH-CH(OH))或甲醇胺甲基醚(NH-CH(OMe))，所述N10-C11位置是负责烷基化DNA的亲电子中心。所有已知的天然产物在手性C11a位置具有(S)-构型，当从C环朝向A环观察时，为它们提供右手螺旋。这使得它们具有适当的三维形状，以与B型DNA的小沟呈异螺旋性(isohelicity)，从而在结合位点处形成紧密配合(Kohn，1975InAntibioticsIII.Springer-Verlag，NewYork，pp.3...
【技术保护点】
1.式(I)的化合物，
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.06.24 US 62/354609;2017.04.18 US 62/4867501.式(I)的化合物，或其互变异构体，或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐或溶剂合物，其中D是D1，D2或D3：或其中D1中C2和C3之间或C2和C1之间的虚线表示存在单键或双键；m为0，1或2；当D为D1，C2和C3之间的虚线为双键，且m为1时，则R1为：(i)C6-10芳基，任选被一个或多个选自以下的取代基取代：-OH，卤素，-NO2，-CN，-N3，-OR2，-COOH，-COOR2，-COR2，-OCONR13R14，C1-10烷基，C3-10环烷基，C2-10烯基，C2-10炔基，聚乙二醇单元-(OCH2CH2)r-ORa，3至14元杂环烷基，5至12元杂芳基，双-氧基-C1-3亚烷基，-NR13R14，-S(═O)2R12，-S(═O)2NR13R14，-SR12，-SOxM，-OSOxM，-NR9COR19，-NH(C═NH)NH2；(ii)C1-5烷基；(iii)C3-6环烷基；(iv)(vi)；(vii)；(vii)；或(viii)卤素；或当D是D1，C2和C3之间的虚线是单键，且m为1时，则R1为：(i)-OH，═O，═CH2，-CN，-R2，-OR2，卤素，═CH-R6，═C(R6)2，-O-SO2R2，-CO2R2，-COR2，-CHO，或-COOH；或(ii)；或当D是D1且m为2时，则各R1独立地为卤素，且两个R1都与相同的碳原子连接或者一个与C2连接且另一个与C3连接；T是C1-10亚烷基连接基；A是，其中A的–NH基团连接于式(I)的-C(O)-T-部分且A的C═O部分连接于E；且每个独立地为E为E1，E2，E3，E4，E5或E6：G为–OH，-NH-(C1-6亚烷基)-R13a，-NR13R14，G1，G2，G3或G4：其中G1或G4中的虚线表示存在单键或双键；每次出现的R2和R3独立地为任选取代的C1-8烷基，任选取代的C2-8烯基，任选取代的C2-8炔基，任选取代的C3-8环烷基，任选取代的3至20元杂环烷基，任选取代的C6-20芳基或任选取代的5至20元杂芳基，且任选地关于基团NR2R3，R2和R3与它们连接的氮原子一起形成任选取代的4-，5-，6-或7元杂环烷基或任选取代的5或6元杂芳基；R4，R5和R7各自独立地为-H，-R2，-OH，-OR2，-SH，-SR2，-NH2，-NHR2，-NR2R3，-NO2，-SnMe3，卤素或聚乙二醇单元-(OCH2CH2)r-ORa；或R4和R7一起形成双-氧基-C1-3亚烷基；各R6独立地为-H，-R2，-CO2R2，-COR2，-CHO，-CO2H，或卤素；各R8独立地为-OH，卤素，-NO2，-CN，-N3，-OR2，-COOH，-COOR2，-COR2，-OCONR13R14，-CONR13R14，-CO-NH-(C1-6亚烷基)-R13a，-OCO-NH-(C1-6亚烷基)-R13a，C1-10烷基，C3-10环烷基，C2-10烯基，C2-10炔基，聚乙二醇单元-(OCH2CH2)r-ORa，3至14元杂环烷基，5至12元杂芳基，-S(═O)2R12，-S(═O)2NR13R14，-SR12，-SOxM，-OSOxM，-NR9COR19，-NH(C═NH)NH2或–R20–R21–NR13R14；各R9独立地为C1-10烷基，C3-10环烷基，C2-10烯基或C2-10炔基；R10为-H或氮保护基团；R11为-QRQ或-SOxM；或R10和R11与它们分别连接的氮原子和碳原子一起形成N═C双键；各R12独立地为C1-7烷基，3至20元杂环烷基，5至20元杂芳基，或C6-20芳基；每次出现的R13和R14各自独立地为H，C1-10烷基，C3-10环烷基，3至20元杂环烷基，5至20元杂芳基，或C6-20芳基；各R13a独立地为-OH或–NR13R14；R15，R16，R17和R18各自独立地为-H，-OH，卤素，-NO2，-CN，-N3，-OR2，-COOH，-COOR2，-COR2，-OCONR13R14，C1-10烷基，C3-10环烷基，C2-10烯基，C2-10炔基，聚乙二醇单元-(OCH2CH2)r-ORa，3-14元杂环烷基，5至12元杂芳基，-NR13R14，-S(═O)2R12，-S(═O)2NR13R14，-SR12，-SOxM，-OSOxM，-NR9COR19或-NH(C═NH)NH2；各R19独立地为C1-10烷基，C3-10环烷基，C2-10烯基或C2-10炔基；各R20独立地为键，C6-10亚芳基，3-14元亚杂环烷基或5至12元亚杂芳基；各R21独立地为键或C1-10亚烷基；R31，R32和R33各自独立地为-H，C1-3烷基，C2-3烯基，C2-3炔基或环丙基，其中R1基团中碳原子的总数不大于5；R34是-H，C1-3烷基，C2-3烯基，C2-3炔基，环丙基，或苯基，其中所述苯基被以下中的一个或多个任选取代：卤素，甲基，甲氧基，吡啶基或噻吩基；R35a和R35b中的一个是-H，另一个是被以下中的一个或多个任选取代的苯基：卤素，甲基，甲氧基，吡啶基或噻吩基；R36a，R36b，R36c各自独立地为–H或C1-2烷基；R36d为-OH，-SH，-COOH，-C(O)H，-N═C═O，-NHNH2，-CONHNH2，，或NHRN，其中RN为–H或C1-4烷基；R37a和R37b各自独立地为-H，-F，C1-4烷基，C2-3烯基，其中所述烷基和烯基被C1-4烷基酰氨基或C1-4烷基酯任选取代；或当R37a和R37b中的一个是-H时，另一个是-CN或C1-4烷基酯；X0是CH2，NR6，C═O，BH，SO或SO2；Y0是O，CH2，NR6或S；Z0不存在或为(CH2)n；各X1独立地为CRb，或N；各Y1独立地为NRa，O或S；各Z1独立地为NRa，O或S；X2为CH，CH2或N；X3为CH或N；X4独立地为CRb，或N；X5为NH，O或S；Y2独立地为NRa，O或S；Z2为CH或N；各Ra独立地为H或C1-4烷基；各Rb独立地为H，OH，C1-4烷基，或C1-4烷氧基；Q为O，S或NH；RQ为-H，任选取代的C1-7烷基，或-SOxM；当Q为S或NH，则RQ为-H或任选取代的C1-7烷基；或当Q为O，则RQ为-H或任选取代的C1-7烷基，或-SOxM；各M独立地为H或单价的药学上可接受的阳离子；n为1，2或3；各r独立地为1至200的整数；s为0，1，2或3；t为0，1，或2；各x独立地为2或3；且当G为G4，虚线表示存在双键，X3为CH，且X5为O或S时，则s为2，3，4，5或6，前提是(i)当D为且s为0，且T为-(CH2)3或4-时，则E不是E3，其中X4为N，Y2为O或S，Z2为CH，t为0，1，或2，且R8为氟；(ii)当s为1且E为E3时，则t不是0，且R8不是C1-4烷基，-C(O)-O-C1-4烷基，3至14元杂环烷基，或–O-(CH2)1-4-(3至14元杂环烷基)；(iii)当s为1且E为E4或E5，其中X4为CH，Y2为O或S，且Z2为CH时，则t不是0，且R8不是C1-4烷基，-C(O)-O-C1-4烷基，3至14元杂环烷基，或–O-(CH2)1-4-(3至14元杂环烷基)；或(iv)当s为0，E为E1，且G为-NR13R14，其中R13和R14中的一个为H时，则另一个不是5至9元杂芳基或苯基。2.权利要求1的化合物，其中D是D1。3.权利要求1的化合物，其中D是D2。4.权利要求1的化合物，其中D是D3。5.前述权利要求中任一项的化合物，其中T为C2-6亚烷基连接基。6.前述权利要求中任一项的化合物，其中T为C2-4亚烷基连接基。7.前述权利要求中任一项的化合物，其中T为亚丙基。8.前述权利要求中任一项的化合物，其中所述化合物具有式(II)、(II-1)或(II-2)：或其互变异构体，或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐或溶剂合物。9.前述权利要求中任一项的化合物，其中所述化合物具有式(III)：或其互变异构体，或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐或溶剂合物。10.前述权利要求中任一项的化合物，其中所述化合物具有式(IV)：或其互变异构体，或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐或溶剂合物。11.前述权利要求中任一项的化合物，其中R1为C6-10芳基，任选被一个或多个选自以下的取代基取代：-OH，卤素，-NO2，-CN，-N3，-OR2，-COOH，-COOR2，-COR2，-OCONR13R14，C1-10烷基，C3-10环烷基，C2-10烯基，C2-10炔基，聚乙二醇单元-(OCH2CH2)r-ORa，3至14元杂环烷基，5至12元杂芳基，双-氧基-C1-3亚烷基，-NR13R14，-S(═O)2R12，-S(═O)2NR13R14，-SR12，-SOxM，-OSOxM，-NR9COR19，和-NH(C═NH)NH2。12.前述权利要求中任一项的化合物，其中R1为C6-10芳基，任选被一个或多个选自以下的取代基取代：-OH，卤素，-NO2，-CN，-N3，-OR2，-COOH，-COOR2，-COR2，-OCONR13R14，C1-10烷基，C3-10环烷基，C2-10烯基，C2-10炔基，聚乙二醇单元-(OCH2CH2)r-ORa，3至14元杂环烷基，5至12元杂芳基，-NR13R14，-S(═O)2R12，-S(═O)2NR13R14，-SR12，和-NH(C═NH)NH2。13.前述权利要求中任一项的化合物，其中R1是C1-5烷基。14.前述权利要求中任一项的化合物，其中R1是C3-6环烷基。15.前述权利要求中任一项的化合物，其中R1是。16.前述权利要求中任一项的化合物，其中R1是。17.前述权利要求中任一项的化合物，其中R1是。18.前述权利要求中任一项的化合物，其中R1是。19.前述权利要求中任一项的化合物，其中R1是卤素。20.前述权利要求中任一项的化合物，其中R1是-OH、═O、═CH2、-CN、-R2、-OR2、卤素、═CH-R6、═C(R6)2、-O-SO2R2、-CO2R2、-COR2、-CHO或–COOH。21.前述权利要求中任一项的化合物，其中R1是。22.前述权利要求中任一项的化合物，其中m为2且各R1独立地为卤素，并且两个R1都与相同的碳原子连接或者一个与C2连接且另一个与C3连接。23.前述权利要求中任一项的化合物，其中各独立地为。24.前述权利要求中任一项的化合物，其中各独立地为。25.前述权利要求中任一项的化合物，其中A为。26.前述权利要求中任一项的化合物，其中s为0且A为单键。27.前述权利要求中任一项的化合物，其中s为1。28.前述权利要求中任一项的化合物，其中s为2。29.前述权利要求中任一项的化合物，其中s为3。30.前述权利要求中任一项的化合物，其中A为：其中各X1独立地为CH或N。31.前述权利要求中任一项的化合物，其中A为：。32.前述权利要求中任一项的化合物，其中A为：其中各X1独立地为CH或N。33.前述权利要求中任一项的化合物，其中A为：。34.前述权利要求中任一项的化合物，其中t为0。35.前述权利要求中任一项的化合物，其中t为1。36.前述权利要求中任一项的化合物，其中t为2。37.前述权利要求中任一项的化合物，其中E为。38.前述权利要求中任一项的化合物，其中E为。39.前述权利要求中任一项的化合物，其中当s为1时，E为其中各R80独立地为-OH，卤素，-NO2，-CN，-N3，-COOH，-COR2，-OCONR13R14，C3-10环烷基，C2-10烯基，...
【专利技术属性】
技术研发人员：JD托马斯，尹茂，A于尔科维茨基，PR康伦，A希尔米，EW克勒赫，TB罗温格，CA斯蒂芬森，唐恕一，
申请(专利权)人：梅尔莎纳医疗公司，
类型：发明
国别省市：美国,US
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