异柠檬酸脱氢酶(IDH)抑制剂制造技术

本申请公开了抑制α‑KG转化为D‑2‑HG的化合物，其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或立体异构体，以及包含所述化合物的药物组合物。所述化合物和所述药物组合物能够有效地治疗IDH相关的疾病，包括癌症。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】异柠檬酸脱氢酶(IDH)抑制剂专利
本专利技术涉及化合物，所述化合物抑制α-酮戊二酸(α-KG)向2-羟基戊二酸(2-HG)(如D-2-HG)的转化；包含所述化合物作为活性成分的药物组合物；以及所述化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗与α-KG向D-2-HG转化相关的疾病。
技术介绍
异柠檬酸脱氢酶(IDH)是三羧酸(TCA)循环中细胞呼吸的必需酶，其催化异柠檬酸的氧化脱羧，从而产生阿尔法-酮戊二酸(α-酮戊二酸，α-KG)和CO2。在人体中，IDH以三种亚型存在：IDH3催化柠檬酸循环的第三步，同时在线粒体中将NAD+转化为NADH。IDH1和IDH2亚型在柠檬酸循环环境以外催化相同反应，并使用NADP+代替NAD+作为辅因子。它们位于胞质溶质以及线粒体和过氧化物酶体中。在多种脑肿瘤中发现了IDH1的特异性突变，包括星形细胞瘤、少突神经胶质瘤和多形性胶质母细胞瘤，在几乎所有由低级胶质瘤发展出来的继发性胶质母细胞瘤病例中都发现了突变，但在原发性高级多形性胶质母细胞瘤中很少发现突变。肿瘤具有IDH1突变的患者存活期较长[“Anintegratedgenomicanalysisofhumanglioblastomamultiforme”,Parsons,D.W.等人,Science,(2008)；“AnalysisoftheIDH1codon132mutationinbraintumors”,Balss,J.等人,ActaNeuropathol,(2008)；Bleeker,F.E.等人,“IDH1mutationsatresiduep.R132(IDH1(R132))occurfrequentlyinhigh-gradegliomasbutnotinothersolidtumors”,HumMutat,(2009)]。IDH1和IDH2的突变发生在p53突变和1p/19q染色体丢失之前，并被认为是胶质瘤发生的第一事件[“IDH1mutationsareearlyeventsinthedevelopmentofastrocytomasandoligodendrogliomas”,Watanabe,T.等人,AmJPathol,(2009)；“MutationallandscapeandclonalarchitectureingradeIIandIIIgliomas”,Suzuki,H.等人,NatGenet,(2015)；“Comprehensive,IntegrativeGenomicAnalysisofDiffuseLower-GradeGliomas”,Brat,D.J.等人,NEnglJMed,(2015)]。此外，在高达20％的细胞遗传学正常的急性髓性白血病(AML)中发现了IDH2和IDH1的突变[“Recurringmutationsfoundbysequencinganacutemyeloidleukemiagenome”,Mardis,E.R.等人,NEnglJMed,(2009)]。根据一些独立的后续研究，在细胞遗传学正常的AML中IDH1和IDH2的突变率约为20％[“Recurringmutationsfoundbysequencinganacutemyeloidleukemiagenome”,Mardis,E.R.等人,NEnglJMed,(2009)；“PrognosticimpactofIDH2mutationsincytogeneticallynormalacutemyeloidleukemia”,Thol,F.等人,Blood,(2010)；“AcquiredmutationsinthegenesencodingIDH1andIDH2botharerecurrentaberrationsinacutemyeloidleukemia:prevalenceandprognosticvalue”,Abbas,S.等人,Blood,(2010)；“TheprognosticsignificanceofIDH1mutationsinyoungeradultpatientswithacutemyeloidleukemiaisdependentonFLT3/ITDstatus”,Green,C.L.等人,Blood,(2010)；“IDH1mutationsaredetectedin6.6％of1414AMLpatientsandareassociatedwithintermediateriskkaryotypeandunfavorableprognosisinadultsyoungerthan60yearsandunmutatedNPM1status”,Schnittger,S.等人,Blood,(2010)；“Genomicandepigenomiclandscapesofadultdenovoacutemyeloidleukemia”,NEnglJMed,(2013)]。在其他类型的癌症中，包括在75％的软骨肉瘤[“IDH1andIDH2mutationsarefrequenteventsincentralchondrosarcomaandcentralandperiostealchondromasbutnotinothermesenchymaltumours”,Amary,M.F.等人,JPathol,(2011)；“OllierdiseaseandMaffuccisyndromearecausedbysomaticmosaicmutationsofIDH1andIDH2”,Amary,M.F.等人,NatGenet,(2011)]，10-23％的肝内胆管癌[“FrequentmutationofisocitratedehydrogenaseIDH1andIDH2incholangiocarcinomaidentifiedthroughbroad-basedtumorgenotyping”,Borger,D.R.等人,Oncologist,(2012)；“Mutationsinisocitratedehydrogenase1and2occurfrequentlyinintrahepaticcholangiocarcinomasandsharehypermethylationtargetswithglioblastomas”,Wang,P.等人,Oncogene,(2012)]，以及一些血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤和黑素瘤的患者[“Theconsensuscodingsequencesofhumanbreastandcolorectalcancers”,Sjoblom,T.等人,Science,(2006)]中，也报道了IDH的突变。到目前为止，IDH1和IDH2是人类癌症中最常发生突变的代谢酶基因。已知这些突变能进一步将α-KG转化为2-HG(例如D-2-HG)。D-2-HG会累积至非常高的浓度，从而抑制依赖于α-酮戊二酸的酶的功能。这会导致DNA和组蛋白的高甲基化状态，从而导致能激活癌基因以及使肿瘤抑制基因失活的各种基因表达。最终，这可能会导致上文公开的癌症类本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式I所示的化合物：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.07.14 CN PCT/CN2016/0900221.一种式I所示的化合物：或其药学上可接受的盐、酯、水合物或溶剂化物，其中，Z和Q独立地选自C和N；A为O、S或NRa；W为直链或支链C1-6亚烷基；X为C6-12芳基、C6-12杂芳基、3-10元饱和或不饱和环烷基、3-10元饱和或不饱和杂环烷基；Y为卤素、氰基、C1-12烷基、C6-12芳基、C1-12烷氧基、C6-12芳氧基、3-10元饱和或不饱和环烷基、3-10元饱和或不饱和杂环烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、-C(O)ORb、-C(O)NRcRd，上述基团可以任选地被下组中的一个或多个单取代或者独立地多取代：卤素、羟基、氰基、C1-12烷基、C2-12链烯基、C2-12炔基、C5-10芳基、C1-12烷氧基、3-10元饱和或不饱和环烷基、3-10元杂环烷基、或3-10元杂芳基、C5-10芳氧基；R1是C1-12烷基、3-10元饱和或不饱和环烷基、芳烷基、烷氧基烷基、羟烷基、烷氧基芳烷基或-NReRf；R2是氢、-NRgRh、-C(O)ORb或-C(O)NRcRd；Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg和Rh独立地选自氢、C1-12烷基、3-10元饱和或不饱和环烷基、C6-12芳基，上述基团可以任选地被以下单取代或者独立地多取代：卤素、羟基、氰基、C1-12烷基、C2-12链烯基、C2-12炔基、C5-10芳基、C1-12烷氧基、3-10元饱和或不饱和环烷基、3-10元杂环烷基、或3-10元杂芳基、C5-10芳氧基；任选地，Rc和Rd与它们所结合的氮原子一起形成4-至8-元杂环基，所述4-至8-元杂环基任选地包含一个或多个其他杂原子，所述其他杂原子选自N、S和O，任选地，Rg和Rh与它们所结合的氮原子一起形成4-至8-元杂环基，所述4-至8-元杂环基任选地包含一个或多个其他杂原子，所述其他杂原子选自N、S和O；n为0、1或2。2.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式(Ia)所示的化学结构：或其药学上可接受的盐、酯、水合物或溶剂化物，其中，W为直链或支链C1-6亚烷基；X为C6-12芳基、C6-12杂芳基、3-10元饱和或不饱和环烷基、3-10元饱和或不饱和杂环烷基；Y为卤素、氰基、C1-12烷基、C6-12芳基、C1-12烷氧基、C6-12芳氧基、3-10元饱和或不饱和环烷基、3-10元饱和或不饱和杂环烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、-C(O)ORb、-C(O)NRcRd，上述基团可以任选地被下组中的一个或多个单取代或者独立地多取代：卤素、羟基、氰基、C1-12烷基、C2-12链烯基、C2...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨继斌，
申请(专利权)人：上海迈同生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：上海,31