水性悬浮型制剂制造技术

本发明专利技术提供含有(3aR,4S,7R,7aS)‑2‑{(1R,2R)‑2‑[4‑(1,2‑苯并异噻唑‑3‑基)哌嗪‑1‑基甲基]环己基甲基}六氢‑4,7‑甲桥‑2H‑异吲哚‑1,3‑二酮(化合物1)、其制药学上可接受的酸加成盐或它们的混合物作为有效成分的水性悬浮型制剂，水性悬浮型制剂具有下述(I)或(II)的特征：(I)制剂中含有增稠剂时，悬浮颗粒的圆形度约为0.960以下，(II)制剂中不含增稠剂时，悬浮颗粒的圆形度约为0.945以下。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】水性悬浮型制剂
本专利技术涉及水性悬浮型制剂。具体而言，涉及使(3aR,4S,7R,7aS)-2-{(1R,2R)-2-[4-(1,2-苯并异噻唑-3-基)哌嗪-1-基甲基]环己基甲基}六氢-4,7-甲桥-2H-异吲哚-1,3-二酮(以下也称为“化合物1”)、其制药学上可接受的酸加成盐或它们的混合物(以下也称为“化合物1或其盐”)悬浮于含有水的溶剂中的水性悬浮型制剂。
技术介绍
已知(3aR,4S,7R,7aS)-2-{(1R,2R)-2-[4-(1,2-苯并异噻唑-3-基)哌嗪-1-基甲基]环己基甲基}六氢-4,7-甲桥-2H-异吲哚-1,3-二酮(化合物1)是作为非典型抗精神病药有用的化合物，对精神分裂症、双相情感障碍、抑郁症等精神疾病的治疗有效(例如专利文献1、专利文献2)。通常，在多数疾病中，片剂、胶囊剂之类的口服固体制剂可在家中服用，作为容易服用的剂型被广泛使用。但是，精神分裂症等精神疾病中，根据各个患者而症状范围宽广，存在一些例如对精神分裂症的急性期患者的给药、对小儿、老年人这样需要特别调整服用量的患者的给药、对拒绝服药的患者的给药、对吞咽困难的患者的给药等仅利用口服固体制剂不能充分地应对的状況。因此，尝试使用更适合对这样的患者给药的口服液剂、注射剂的给药形态。为了制备口服液剂、注射剂，药物需要溶解或悬浮于溶剂中。到目前为止，作为化合物1的口服液剂，报告有溶液型制剂，其特征在于，以作为化合物1的盐酸盐的N-[4-〔4-(1,2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基〕-(2R,3R)-2,3-四亚甲基-丁基]-(1’R,2’S,3’R,4’S)-2,3-双环〔2,2,1〕庚烷二甲酰亚胺・盐酸盐作为有効成分，含有选自苯甲基醇、N，N-二甲基乙酰胺、乳酸或丙二醇中的至少一个(专利文献3)。此外，专利文献4中，公开了含有作为化合物1的N-[4-〔4-(1,2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基〕-(2R,3R)-2,3-四亚甲基-丁基]-(1’R,2’S,3’R,4’S)-2,3-双环〔2,2,1〕庚烷二甲酰亚胺或其药学上可接受的酸加成盐的组合物，更详细而言，公开了维持该化合物的有效血中浓度的注射用缓释性制剂。然而，专利文献4中没有公开关于作为悬浮颗粒的药物的沉降、沉降后的再分散性之类的使用性的信息。水性悬浮型制剂长期静置时，作为悬浮颗粒的药物发生沉降、固化。因此，期待悬浮颗粒难以沉降的水性悬浮型制剂、或即使悬浮颗粒发生沉降也容易恢复至原先的悬浮状态的水性悬浮型制剂。现有技术文献专利文献[专利文献1]日本专利第2800953号公报(US5532372A)[专利文献2]国际公开第2005/009999号[专利文献3]国际公开第2006/134864号[专利文献4]国际公开第2012/053654号。
技术实现思路
专利技术要解决的课题在实际的医疗现场中使用水性悬浮型制剂时，患者、医疗工作者一般在给药前进行震荡操作。因此，若再分散性不良，则可能存在根据进行震荡操作的人不同而给药量会不同的因素。因此，在开发水性悬浮型制剂的基础上，需要用于提高再分散性等使用性的制剂的改进，以使每个使用者或每次使用的给药量的偏差变小。本专利技术是鉴于上述事实而成的专利技术，该课题在于提供再分散性良好的水性悬浮型制剂，其含有化合物1或其盐作为有效成分，即使由于长期静置而悬浮颗粒发生沉降，也可通过简单的操作容易地恢复至原先的分散状态。用于解决问题的手段本专利技术人等为了解决上述课题，进行了深入研究，结果意外地发现使用流式颗粒图像分析装置解析悬浮颗粒的颗粒图像时，在悬浮颗粒的圆形度为一定值以下时显示出良好的再分散性，因此在再分散性的良好与否和悬浮颗粒的颗粒图像之间存在一定的关系，从而完成本专利技术。特别地，本专利技术人等发现使用流式颗粒图像分析装置进行解析时，若为不含增稠剂的水性悬浮型制剂，则悬浮颗粒的圆形度约为0.945以下的水性悬浮型制剂的再分散性良好，若为含有增稠剂的水性悬浮型制剂则悬浮颗粒的圆形度约为0.960以下的水性悬浮型制剂的再分散性良好。此外，化合物1或其盐的溶液被口服给药时，引起强烈的苦味，与此相对，本专利技术的水性悬浮型制剂中化合物1或其盐的制剂中的溶解量小，因此可期待没有苦味或者苦味少，认为服用感好。即，本专利技术如以下所述。〔项1〕水性悬浮型制剂，其是含有(3aR,4S,7R,7aS)-2-{(1R,2R)-2-[4-(1,2-苯并异噻唑-3-基)哌嗪-1-基甲基]环己基甲基}六氢-4,7-甲桥-2H-异吲哚-1,3-二酮(化合物1)、其制药学上可接受的酸加成盐或它们的混合物作为有效成分的水性悬浮型制剂，其具有下述(I)或(II)的特征：(I)制剂中含有增稠剂时，悬浮颗粒的圆形度约为0.960以下、(II)制剂中不含增稠剂时，悬浮颗粒的圆形度约为0.945以下。〔项2〕水性悬浮型制剂，其含有(3aR,4S,7R,7aS)-2-{(1R,2R)-2-[4-(1,2-苯并异噻唑-3-基)哌嗪-1-基甲基]环己基甲基}六氢-4,7-甲桥-2H-异吲哚-1,3-二酮、其制药学上可接受的酸加成盐或它们的混合物，悬浮颗粒的圆形度约为0.945以下。〔项3〕项1或项2所述的制剂，其中，制剂中的化合物1、其制药学上可接受的酸加成盐或它们的混合物的悬浮颗粒的中值粒径为约0.1~约30μm。〔项4〕项1~项3中任一项所述的制剂，其中，以制剂中的化合物1、其制药学上可接受的酸加成盐或它们的混合物的含量达到40mg/mL(换算为化合物1的盐酸盐)的方式进行稀释，使用脉冲NMR测定得到的Rsp值约为0.25以上。〔项5〕项1~项4中任一项所述的制剂，其中，制剂中的化合物1、其制药学上可接受的酸加成盐或它们的混合物的含量换算为化合物1的盐酸盐为约0.1~约400mg/mL。〔项6〕项1~项5中任一项所述的制剂，其中，还含有分散剂。〔项7〕项6所述的制剂，其中，作为分散剂，含有选自纤维素衍生物、蔗糖脂肪酸酯和聚乙烯醇中的至少1种。〔项8〕项6所述的制剂，其中，作为分散剂，含有选自纤维素衍生物和蔗糖脂肪酸酯中的至少1种。〔项9〕项6~项8中任一项所述的制剂，其中，制剂中的分散剂的含量为约0.1~约20mg/mL。〔项10〕项1~项9中任一项所述的制剂，其中，含有增稠剂。〔项11〕项10所述的制剂，其中，作为增稠剂，含有选自多糖类中的至少1种。〔项12〕项10或项11所述的制剂，其中，制剂中的增稠剂的含量为约0.5~约20mg/mL。〔项13〕项1~项12中任一项所述的制剂，其中，还含有缓冲剂。〔项14〕项13所述的制剂，其中，作为缓冲剂，含有选自钠盐、钾盐和它们的水合物中的至少1种。〔项15〕项13或项14所述的制剂，其中，制剂中以相对于换算为化合物1的盐酸盐为1mg的化合物1、其制药学上可接受的酸加成盐或它们的混合物、为约0.01~约15mg的比例含有缓冲剂。〔项16〕项1~项15中任一项所述的制剂，其中，还含有防腐剂。〔项17〕项16所述的制剂，其中，作为防腐剂，含有选自苯甲酸衍生物中的至少1种。〔项18〕项16或项17所述的制剂，其中，制剂中的防腐剂的含量为约0.1~约10mg/mL。〔项19〕项1~项18中任一项所述的制剂，其中，还含有稳定化剂。〔项20〕项1本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.水性悬浮型制剂，其是含有(3aR,4S,7R,7aS)‑2‑{(1R,2R)‑2‑[4‑(1,2‑苯并异噻唑‑3‑基)哌嗪‑1‑基甲基]环己基甲基}六氢‑4,7‑甲桥‑2H‑异吲哚‑1,3‑二酮(化合物1)、其制药学上可接受的酸加成盐或它们的混合物作为有效成分的水性悬浮型制剂，具有下述(I)或(II)的特征：(I)制剂中含有增稠剂时，悬浮颗粒的圆形度约为0.960以下，(II)制剂中不含增稠剂时，悬浮颗粒的圆形度约为0.945以下。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.08.31 JP 2016-1695961.水性悬浮型制剂，其是含有(3aR,4S,7R,7aS)-2-{(1R,2R)-2-[4-(1,2-苯并异噻唑-3-基)哌嗪-1-基甲基]环己基甲基}六氢-4,7-甲桥-2H-异吲哚-1,3-二酮(化合物1)、其制药学上可接受的酸加成盐或它们的混合物作为有效成分的水性悬浮型制剂，具有下述(I)或(II)的特征：(I)制剂中含有增稠剂时，悬浮颗粒的圆形度约为0.960以下，(II)制剂中不含增稠剂时，悬浮颗粒的圆形度约为0.945以下。2.水性悬浮型制剂，其含有(3aR,4S,7R,7aS)-2-{(1R,2R)-2-[4-(1,2-苯并异噻唑-3-基)哌嗪-1-基甲基]环己基甲基}六氢-4,7-甲桥-2H-异吲哚-1,3-二酮、其制药学上可接受的酸加成盐或它们的混合物，悬浮颗粒的圆形度约为0.945以下。3.根据权利要求1或2所述的制剂，其中，制剂中的化合物1、其制药学上可接受的酸加成盐或它们的混合物的悬浮颗粒的中值粒径为约0.1~约30μm。4.根据权利要求1~3中任一项所述的制剂，其中，以制剂中的化合物1、其制药学上可接受的酸加成盐或它们的混合物的含量达到40mg/mL(换算为化合物1的盐酸盐)的方式进行稀释，使用脉冲NMR测定得到的Rsp值约为0.25以上。5.根据权利要求1~4中任一项所述的制剂，其中，制剂中的化合物1、其制药学上可接受的酸加成盐或它们的混合物的含量换算为化合物1的盐酸盐为约0.1~约400mg/mL。6.根据权利要求1~5中任一项所述的制剂，其中，还含有分散剂。7.根据权利要求6所述的制剂，其中，作为分散剂，含有选自纤维素衍生物、蔗糖脂肪酸酯和聚乙烯醇中的至少1种。8.根据权利要求6或7所述的制剂，其中，制剂中的分散剂的含量为约0.1~约20mg/mL。9.根据权利要求1~8中任一项所述的制剂，其中，含有增稠剂。10.根据权利要求9所述的制剂，其中，作为增稠剂，含有选自多糖类中的至少1种。11.根据权利要求9或10所述的制剂，其中，制剂中的增稠剂的含量为约0.5~约20mg/mL。12.根据权利要求1~11中任一项所述的制剂，其中，还含有缓冲剂。13.根据权利要求12所述的制剂，其中，作为缓冲剂，含有选自钠盐、钾盐和它们的水合物中的至少1种。14.根据权利要求12或13所述的制剂，其中，制剂中以相对于换算为化合物1的盐酸盐为1mg的化合物1、其制药学上可接受的酸加成...

【专利技术属性】
技术研发人员：都竹拓磨，大仁田麻衣子，
申请(专利权)人：大日本住友制药株式会社，
类型：发明
国别省市：日本,JP