一种双羰基姜黄素衍生物及其应用制造技术

本发明专利技术公开了一种双羰基姜黄素衍生物，结构如式(I)所示，式(I)中，R取代基选自烷氧基、卤素或其它吸电子基团。研究结果表明，该双羰基姜黄素衍生物具有较好地缓释LPS诱导的急性肺损伤的效果，而且可以避免对照药物姜黄素的成药性缺陷。

【技术实现步骤摘要】
一种双羰基姜黄素衍生物及其应用
本专利技术属于药物化学领域，具体涉及一种双羰基姜黄素衍生物及其应用。
技术介绍
急性肺损伤(acutelunginjury，ALI)是各种直接和间接致伤因素导致的肺泡上皮细胞及毛细血管内皮细胞损伤，造成弥漫性肺间质及肺泡水肿，导致的急性低氧性呼吸功能不全。由于缺乏急性肺损伤的有效疗法，因此ALI幸存者需要承受巨大的经济及精神方面的压力，严重影响患者的生存质量。近期的研究表明，抑制炎症因子，减轻炎症反应能够有效的治疗ALI。尽管目前已经有一些针对急性肺损伤的抗炎药物，例如糖皮质激素、表面活性剂、丙半胱氨酸等，已经进入了临床III期。但是后续的临床数据并不乐观，因此急需研发靶向性ALI患者的抗炎药物。姜黄素是从姜科、天南星科中的一些植物的根茎中提取的一种化学成分，是植物界很稀少的具有二酮的色素，为二酮类化合物。大量的基础实验研究及临床数据表明，姜黄素不但具有降血脂、抗肿瘤、抗炎、利胆、抗氧化等作用，而且由于其对正常细胞较低的毒副作用，还具有护肝的效果。尽管姜黄素具有如此多的功效，但是由于其化学结构的不稳定性及极差的水溶性，大大的限制了姜黄素在临床上的应用。因此，设计及研发化学性质稳定且水溶性的姜黄素衍生物势在必行。
技术实现思路
本专利技术提供了一种双羰基姜黄素衍生物及其应用，该双羰基姜黄素衍生物能够有效地缓解急性肺损伤引起的炎症反应，而且可以避免对照药物姜黄素的成药性缺陷。一种双羰基姜黄素衍生物，结构如式(I)所示：式(I)中，R选自烷氧基、卤素、烷基、羟基、烷酰氧基、NO2或者三氟甲基中的一个或者多个；作为优选，R为C1～C4烷氧基、卤素、C1～C4烷基、羟基、C1～C4烷酰氧基、硝基或者三氟甲基中的一个或者多个；作为进一步的优选，R为F、Cl、Br、CF3、NO2、甲氧基、甲基、羟基、乙酰氧基中的一种或者多种。本专利技术以姜黄素骨架为基础，通过构象限制药物设计方法设计了新型双羰基姜黄素衍生物。体外抗炎活性测试结果表明，本专利技术的双羰基姜黄素衍生物大部分具有较高的抗炎活性。作为优选，所述的双羰基姜黄素衍生物为化合物5a01～5a29的一种，其中，化合物5a01～5a29的结构及合成反应式如下：本专利技术还提供了一种所述的双羰基姜黄素衍生物的应用，所述的双羰基姜黄素衍生物用于制备抗炎药物。作为优选，所述的双羰基姜黄素衍生物通过抑制TNF-α和IL-6的分泌来治疗急性肺损伤以及与炎症相关的疾病。作为优选，所述与炎症相关的疾病包括急性肺损伤、脓毒血症、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮及相关综合征、骨关节炎、消化道炎症、多发性肌炎、皮肌炎、血管炎性综合征、痛风性关节炎、神经炎症、风湿性关节炎、化学性疼痛、炎性疼痛、肉芽肿、肉芽肿性血管炎、动脉炎、皮肤炎症、自身免疫性疾病、脂膜炎、腹膜后纤维化、肝炎、肺炎、胰腺炎、过敏性炎症、全身炎症反应综合症、败血症、感染性休克。作为优选，所述的双羰基姜黄素衍生物为化合物5a27或5a28；本专利技术还提供了一种药物制剂，包括有效成分和药用辅料，所述的有效成分包括所述的双羰基姜黄素衍生物。作为优选，所述的药物制剂为注射剂、片剂、胶囊剂、气雾剂、栓剂、膜剂、滴丸剂、软膏剂、控释剂、缓释剂或纳米制剂的任一种。同现有技术相比，本专利技术的有益效果体现在：本研究以姜黄素骨架为基础，通过构象限制药物设计方法设计了新型双羰基姜黄素衍生物。体外抗炎活性测试结果表明，本专利技术的大部分化合物都对促炎因子TNF-α和IL-6具有较好的抑制能力，尤其是化合物5a27和5a28，对急性肺损伤引起的促炎因子TNF-α和IL-6的抑制能力最高，10μM浓度下的抑制率可以达到90.9–92.5％(TNF-α)和99.3–99.7％(IL-6)，可为进一步设计合成活性更高、选择性更强的新型缓解急性肺损伤的炎症药物提供参考。附图说明图1为测试例5a27和5a28得到的化合物对脂多糖LPS诱导的TNF-α和IL-6的分泌的抑制数据。具体实施方式下面结合具体实施例对本专利技术做进一步的描述。仪器和试剂：熔点采用X-4显微熔点仪测定(温度未经校正)；核磁共振氢谱采用BrukerAVANCEIII500核磁共振仪测定(CDCl3为溶剂，TMS为内标)；质谱采用Agilent1100四级杆液相色谱质谱联用仪测定。薄层色谱用硅胶GF254购于阿拉丁试剂公司(aladdin，上海晶纯生化科技股份有限公司)；柱色谱用硅胶FCP(200～300目)购于国药集团化学试剂有限公司；其他所用试剂和溶剂均为国产分析纯，根据需要经无水干燥处理后使用。本专利技术所要保护的化合物的合成路线如下：下面以化合物5a27为例对合成方法做进一步具体的说明。实施例1(E)-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)哌啶-2-酮的合成(4)将0.5g(2.51mmol)2-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯和0.54g(2.76mmol)3,4,5-三甲氧基苯溶于2mL干燥的THF中，再逐滴滴入0.376g(12.55mmol)NaH的THF中，于室温反应4h。加入40mL饱和NH4Cl溶液终止反应，接着用50mLEtOAc萃取3次。有机相分别用100mL蒸馏水、100mL饱和NaCl洗涤。接着用无水MgSO4干燥，真空浓缩，用硅胶色谱柱过柱提纯，收率28.7％。实施例2肉桂酰氯化合物的合成(2a27)把1.0mmol的肉桂酰酸1a27溶于无水二氯甲烷(CH2Cl2)溶液中，在逐滴滴入含有5.0mmol乙二酰氯及0.01mmolDMF的混合溶液中。整个反应装置于室温反应5h后，弃去溶剂，真空干燥，获得2a27。实施例35a272-甲氧基-4-{(E)-3-氧代-3-[(E)-2-氧代-3-(3,4,5-三甲氧基亚苄基)哌啶-1-基]丙-1-烯-1-乙酸苯酯的合成通法将0.36mmol(E)-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)哌啶-2-酮(4)溶于4mL无水四氢呋喃THF中，搅拌条件下缓慢滴入1.6M正丁基锂(0.26mL，0.43mmol),反应体系在液氮保护下于-78℃下搅拌2h后，向体系中逐滴加入2mL含有1.0mmol2a27的无水THF溶液，继续反应10min，把温度升到室温继续反应2h。往反应液中加入40mL饱和NH4Cl溶液终止反应，接着用50mLEtOAc萃取3次。有机相用无水MgSO4干燥，过滤，真空浓缩，用硅胶色谱柱过柱提纯，获得我们所需的产物，收率38.4％。所得化合的表征数据如下：化合物4：1HNMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):7.72(s,1H),6.89(s,1H),6.62(s,2H),3.85(s,10H),3.43(s,2H),2.83(t,J＝5.5Hz,2H),1.95-1.80(m,2H).化合物5a27：1HNMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):7.86(s,1H),7.69(d,J＝15.52Hz,1H),7.52(d,J＝15.58Hz,1H),7.21(d,J＝7.98Hz,1H),7.17(s,1H),7.05(d,J＝8.13Hz,1H),6.69(s,2H),3.93-3.90(m,2H),3.90(s,3H),3.88(s,9H),2.90(t,2H),2.32(s,3H),1.99-1.93本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种双羰基姜黄素衍生物，其特征在于，结构如式(I)所示：

【技术特征摘要】
1.一种双羰基姜黄素衍生物，其特征在于，结构如式(I)所示：式(I)中，R选自烷氧基、卤素、烷基、羟基、烷酰氧基、NO2或者三氟甲基中的一个或者多个。2.根据权利要求1所述的双羰基姜黄素衍生物，其特征在于，所述的R选自C1～C4烷氧基、卤素、C1～C4烷基、羟基、C1～C4烷酰氧基、硝基或者三氟甲基中的一个或者多个。3.根据权利要求1所述的双羰基姜黄素衍生物，其特征在于，所述的R选自F、Cl、Br、CF3、NO2、甲氧基、甲基、羟基、乙酰氧基中的一种或者多种。4.一种如权利要求1～3任一项所述的双羰基姜黄素衍生物的应用，其特征在于，所述的双羰基姜黄素衍生物用于制备抗炎药物。5.根据权利要求4所述的双羰基姜黄素衍生物的应用，其特征在于，所述的抗炎药物用于治疗急性肺损伤。6.根据权利要求4所述的双羰基姜黄素衍生物的应用，其特征在于，所述的双羰基姜黄素衍生物通过抑制TNF-α和IL-6的分泌来治疗炎症以及与炎症相...

【专利技术属性】
技术研发人员：郑小辉，钱建畅，赵云洁，刘志国，梁广，
申请(专利权)人：温州医科大学，
类型：发明
国别省市：浙江,33