一类具有抗肿瘤活性的棉酚-7-N杂靛红席夫碱类化合物及其合成方法技术

本发明专利技术公开了一类具有抗肿瘤活性的棉酚‑7‑N杂靛红席夫碱类化合物及其合成方法。该类化合物以7‑N杂靛红及其衍生物与水合肼为原料，在有机溶剂存在下反应，合成了一类未见报道的棉酚‑7‑N杂靛红席夫碱类化合物。该方法操作安全性高，反应条件温和，适用于工业化生产。经初步生物活性测试表明该类型化合物有较好的抗肿瘤活性，具有重要的医药应用价值。

【技术实现步骤摘要】
一类具有抗肿瘤活性的棉酚-7-N杂靛红席夫碱类化合物及其合成方法
本专利技术涉及一类具有抗肿瘤活性的棉酚-7-N杂靛红席夫碱类化合物及其合成方法，属于医药化学领域。
技术介绍
棉酚系存在于锦葵科棉属植物棉花的种子、叶、茎及根部等器官中的黄色多元酚类化合物，为Bcl．2家族抗凋亡蛋白的抑制剂，不仅是Bcl-2、Bcl-xL和BH3结合口袋有效的小分子阻断剂，同时还可与Mcl-1(Bcl-2的同源蛋白)结合。7-N杂靛红及其衍生物（含N靛红）具有独特的电子特性和优越的生物活性，在抗肿瘤、抗病毒、神经保护等方面的活性有重要意义。7-N杂靛红目前可以作为工业品大量合成，是相对较便宜的原料，其1、2、3位及苯环上可以发生多种类型的化学反应，为其衍生物的合成提供了广阔的空间，因此目前对7-N杂靛红及其衍生物的合成和活性的研究非常活跃。席夫碱化合物因其独特的结构特征，即核心基团含有带孤对电子的N原子，从而具有很好的配对能力，而该基团两边均可与各种类型的基团反应从而得到性质不一的衍生物，这使得其在实际应用上极具特色，尤其在化学、生物学方面应用广泛。
技术实现思路
：本专利技术目的是提供一种结构新颖的棉酚7-N杂靛红席夫碱类化合物及其合成方法。本专利技术还有一个目的是提供上述棉酚7-N杂靛红席夫碱类化合物在制备治疗肿瘤药物中的应用。本专利技术实现过程如下：结构通式（Ⅰ）所示化合物，其中，R为氢、C1-C4的烷基、C1-C4的烷氧基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的苄基，所述取代的取代基为C1-C4的烷基、C1-C4的烷氧基、卤素基、羟基、硝基。R优选为取代或未取代的苄基、C1-C4的烷基。结构通式（Ⅰ）所示化合物优选的化合物为，本专利技术的技术方案是采用7-N杂靛红及其衍生物和棉酚为原料，以醇类有机溶剂作溶剂，在加热条件下进行合成。本专利技术提供的合成路线如下所示：其中，R为氢、C1-C4的烷基、C1-C4的烷氧基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的苄基，所述取代的取代基为C1-C4的烷基、C1-C4的烷氧基、卤素基、羟基、硝基；为了实现上述合成路线，本专利技术的合成步骤如下：（1）将摩尔比（1:1）~（1:3）的化合物（A）与水合肼溶于有机溶剂，在65~85℃充分反应，反应完成后，将混合液趁热抽滤，滤液静置析晶得到中间体（B）；（2）将中间体（B）与棉酚按摩尔比（2:1）~（3:1）置于反应器中，加入有机溶剂与催化剂在65~85℃下回流反应；（3）TLC跟踪至反应完全，停止加热，将反应体系的固液混合物减压浓缩，然后冷却至室温过滤，滤饼用温水洗涤，得到棉酚-7-N杂靛红席夫碱粗品；（4）将棉酚-7-N杂靛红席夫碱粗品加入有机溶剂进行重结晶，过滤，干燥得到目标产物（I）。上述步骤（1）、（2）、（4）中，所述的有机溶剂选自甲醇、乙醇或异丙醇，进一步优选为乙醇。上述步骤（1）中，所述的化合物（A）与水合肼的摩尔比为1:1.5。上述步骤（1）中，反应时间为5~7小时。上述步骤（1）和（2）中，反应温度为75℃。上述步骤（2）中，所述的中间体（B）与棉酚的摩尔比为2.2:1。上述步骤（2）中，所述催化剂为哌啶。上述步骤（2）中，反应时间为8~12小时。含O、S、N的席夫碱及其金属配合物，以其良好的抑菌、抗癌和抗病毒的生物活性一直受到人们的重视。在本专利技术中，专利技术人利用7-N杂靛红及其衍生物和棉酚为原料，设计合成了一种结构新颖的棉酚7-N杂靛红席夫碱类化合物，结果表明，该化合物具有较好的抑菌、抗病毒、神经保护活性，与棉酚组合形成孪药，产生协同作用，增强药理活性。本专利技术合成方法原料环保，生产成本低，操作安全性高，反应条件温和，反应原料利用充分，适用于工业化生产。具体实施方式：下面结合具体实施例对本专利技术作进一步阐述。这些实施例仅出于解释说明的目的，而不限制本专利技术的范围和实质。实施例1化合物（1）(3Z,3'E)-3,3'-(((1E,1'E)-(1,1',6,6',7,7'-hexahydroxy-5,5'-diisopropyl-3,3'-dimethyl-[2,2'-binaphthalene]-8,8'-diyl)bis(methanylylidene))bis(hydrazine-2,1-diylidene))bis(1,3-dihydro-2H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-one)的制备。将1.48g(10mmol)1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2,3-二酮和0.75g(15mmol)水合肼置于三口烧瓶中，用100mL乙醇溶解，加热到75℃，磁力搅拌下反应6.5小时。待反应完全后，将反应体系的混合液趁热抽滤，用乙醇洗涤，滤液静置析晶得到中间体。所得中间体与2.33g(4.5mmol)棉酚置于反应器中，加入0.05g(0.55mmol)哌啶，50mL无水乙醇，继续加热、搅拌，75℃下回流反应9小时。TCL跟踪至反应完全，停止加热，撤去冷凝装置。将反应体系的固液混合物减压浓缩，冷却至室温后过滤，滤饼用温水洗涤，得到棉酚-7-N杂靛红席夫碱（1）粗品。将该粗品加入到反应器中，加入25mL乙醇进行重结晶，过滤，干燥得到淡黄色结晶性粉末（1.86g），总收率51.31%。淡黄色结晶粉末，M.P.186.5℃。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.43(1H,s),8.32(1H,s),7.85(2H,d，J=8.0Hz),7.64(2H,s),7.45(2H,d,J=8.0Hz),7.22(2H,s),6.73(2H,t),5.21(6H,s),2.53(2H,m),2.40(6H,s),1.21(12H,d);13C-NMR(100MHz,DMSO-d6)δ(ppm):165.0,159.6,155.6,148.2,145.4,142.1,139.5,137.5,137.0,129.5,126.7,124.7,115.0,113.4,109.4,108.2,107.6,97.4,23.4,23.1,20.0;MS(ESI)for(M+H)+:807.3。实施例2化合物（2）(3Z,3'E)-3,3'-(((1E,1'E)-(1,1',6,6',7,7'-hexahydroxy-5,5'-diisopropyl-3,3'-dimethyl-[2,2'-binaphthalene]-8,8'-diyl)bis(methanylylidene))bis(hydrazine-2,1-diylidene))bis(1-methyl-1,3-dihydro-2H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-one)的制备。将1.62g(10mmol)1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2,3-二酮和0.5g(10mmol)水合肼置于三口烧瓶中，用100mL甲醇溶解，加热到65℃，磁力搅拌下反应6.5小时。待反应完全后，将反应体系的混合液趁热抽滤，用甲醇洗涤，滤液静置析晶得到中间体。所得中间体与2.33g(4.5mmol)棉酚置于反应器中，加入0.05g(0.55mmol)哌啶，50mL甲醇，继续加热、搅拌，65℃下回流反应12小时。TCL跟踪至反应完全，停止加热本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.结构通式（I）所示的化合物，

【技术特征摘要】
1.结构通式（I）所示的化合物，其中，R为氢、C1-C4的烷基、C1-C4的烷氧基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的苄基，所述取代的取代基为C1-C4的烷基、C1-C4的烷氧基、卤素基、羟基、硝基。2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：R为取代或未取代的苄基、C1-C4的烷基。3.根据权利要求2所述的化合物，其特征在于：R为苄基。4.权利要求1所述化合物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：其中，R为氢、C1-C4的烷基、C1-C4的烷氧基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的苄基，所述取代的取代基为C1-C4的烷基、C1-C4的烷氧基、卤素基、羟基、硝基；具体合成步骤如下：（1）将摩尔比（1:1）~（1:3）的化合物（A）与水合肼溶于有机溶剂，在65~85℃充分反应，反应完成后，将混合液趁热抽滤，滤液静置析晶得到中间体（B）；（2）将中间体（B）与棉酚按摩尔比（2:1）~（...

【专利技术属性】
技术研发人员：谢晓林，张德柱，丁顺军，梁承远，
申请(专利权)人：陕西盘龙药业集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：陕西,61