一种化合物及其用途制造技术

本发明专利技术提供了一种新化合物，该化合物对氧化还原酶吲哚胺2，3‑双加氧酶(IDO)有一定的抑制活性，或可用于治疗与之相关的疾病，包括癌症及免疫相关疾病的用途。

【技术实现步骤摘要】
一种化合物及其用途本专利技术是申请号为CN201711423612.1的在先申请的的在后申请，本专利技术要求该在先申请的优先权，该在先申请中记载的内容，都可以作为本专利技术的补充。
本专利技术涉及药物化学领域，特别是涉及一种化合物及其用途。
技术介绍
IDO全名吲哚胺2，3双加氧酶，是一种含亚铁血红素的单体酶，也是人体色氨酸代谢的限速酶，与PD-1一样，也是调节肿瘤免疫应答的关键性免疫抑制酶。多数组织中IDO处于沉默状态，但在许多肿瘤细胞中IDO则呈持续表达状，使得细胞内色氨酸水平下降及一系列代谢物的产生，并进而影响免疫神经等系统功能。IDO作用是分解色氨酸到犬尿氨酸，色氨酸的耗竭以及其代谢产物会导致对免疫反应的强烈抑制作用，IDO1作为一种新的免疫检查点，可通过三个方面诱导T细胞的免疫耐受：一是通过降解色氨酸造成缺乏色氨酸的微环境，使色氨酸依赖的T细胞增殖停滞；二是色氨酸的一些代谢产物有抑制T细胞的功能。三是诱导调节性T细胞的扩增，而调节性T细胞的上调是肿瘤免疫治疗的重要阻碍。另外，过度活跃的IDO还会促使树突细胞直接抑制和抵抗引起抗原反应的T细胞以及T细胞对抗原的识别。因此，在过度表达IDO的肿瘤组织以及肿瘤引流淋巴结中，都会产生一个免疫抑制的肿瘤微环境，使T细胞一进入肿瘤组织就被抑制。肿瘤细胞通常都会过表达IDO，诱发人体免疫系统对其产生免疫耐受，从而逃脱人体免疫系统的监视和杀灭。目前在前列腺癌、胰腺癌、乳腺癌、胃癌等多种肿瘤细胞内都发现了IDO的过度表达。BMS-986205作为一种新型的IDO抑制剂，目前已经处于临床二期研究阶段，但是其药效与药代动力学性质仍有很大的提升空间。
技术实现思路
本专利技术涉及关于调节IDO的化合物，以及相应的用途、组合、制备方法等等。具体地，本专利技术提供了一种化合物，其特征在于，其具有式(1)所示结构或其异构体、药学上可接受的水合物、溶剂化物或盐：其中，Ar1为取代或非取代的单环、双环或三环芳基或杂芳基，进一步为取代或非取代的5～10元的杂芳基或9～10元稠和双环杂芳基，其中所述取代基选自硝基、羟基、氨基、巯基、卤素、氰基、酯基、羧基、酰胺基、取代或非取代C1～6烷基、取代或非取代C1～6杂烷基、取代或非取代C3～6环烷基或取代或非取代C3～6杂环烷基，进一步为C1～3烷基、C1～3杂烷基或卤素；R1、R2独立选自氢、卤素、OH、CN、COOH、C(O)NH2、取代或非取代C1～6烷基、取代或非取代C1～6杂烷基、取代或非取代C2～6烯基、取代或非取代C2～6炔基、取代或非取代C1～6卤代烷基、取代或非取代C3～6环烷基、取代或非取代C3～6杂环烷基、取代或非取代5～6元芳基或杂芳基，其中，取代基选自硝基、羟基、氨基、巯基、卤素、氰基、酯基、羧基、酰胺基、取代或非取代C1～6烷基、取代或非取代C1～6杂烷基，取代或非取代C3～6环烷基，取代或非取代C3～6杂环烷基；A1、A2、A3、A4分别独立选自C、N、O、S、C＝O；A9选自NH或一键；R3、R3’、R4、R4’分别独立地选自无、H、硝基、羟基、氨基、巯基、卤素、氰基、酯基、羰基、羧基、酰胺基、取代或非取代C1～10烷基、取代或非取代C1～10杂烷基，取代或非取代C3～10环烷基，取代或非取代C3～10杂环烷基、取代或非取代单环或双环或三环芳基、取代或非取代单环或双环或三环杂芳基，或者R3、R3’与其相连的原子组成取代或非取代的C5～12的环烷基或杂环烷基、或者取代或非取代的C5～7的芳基或杂芳基，R3、R4与其相连的原子组成取代或非取代的C5～12的环烷基或杂环烷基、或者取代或非取代的C5～7的芳基或杂芳基，或者R4、R4’与其相连的原子组成取代或非取代的C5～12的环烷基或杂环烷基、或者取代或非取代的C5～7的芳基或杂芳基，其中，取代基选自硝基、羟基、氨基、巯基、卤素、氰基、酯基、羧基、酰胺基、取代或非取代C1～6烷基、取代或非取代C1～6杂烷基，取代或非取代C3～6环烷基，取代或非取代C3～6杂环烷基、取代或非取代C5～7的芳基或杂芳基。式(I)中的表示该处的键可以为单键，也可以为双键。进一步地，其具有式(I′)所示结构或其异构体、药学上可接受的水合物、溶剂化物或盐：其中，Ar1为取代或非取代的单环、双环或三环芳基或杂芳基，进一步为取代或非取代的5～10元的杂芳基或9～10元稠和双环杂芳基，其中所述取代基选自硝基、羟基、氨基、巯基、卤素、氰基、酯基、羧基、酰胺基、取代或非取代C1～6烷基、取代或非取代C1～6杂烷基、取代或非取代C3～6环烷基或取代或非取代C3～6杂环烷基，进一步为C1～3烷基、C1～3杂烷基或卤素；R1、R2独立选自氢、卤素、OH、CN、COOH、C(O)NH2、取代或非取代C1～6烷基、取代或非取代C1～6杂烷基、取代或非取代C2～6烯基、取代或非取代C2～6炔基、取代或非取代C1～6卤代烷基、取代或非取代C3～6环烷基、取代或非取代C3～6杂环烷基、取代或非取代5～6元芳基或杂芳基，其中，取代基选自硝基、羟基、氨基、巯基、卤素、氰基、酯基、羧基、酰胺基、取代或非取代C1～6烷基、取代或非取代C1～6杂烷基，取代或非取代C3～6环烷基，取代或非取代C3～6杂环烷基；A1、A2、A3、A4分别独立选自C、N、O、S；R3、R3’、R4、R4’分别独立地选自H、硝基、羟基、氨基、巯基、卤素、氰基、酯基、羰基、羧基、酰胺基、取代或非取代C1～10烷基、取代或非取代C1～10杂烷基，取代或非取代C3～10环烷基，取代或非取代C3～10杂环烷基、取代或非取代单环或双环或三环芳基、取代或非取代单环或双环或三环杂芳基，或者R3、R3’与其相连的原子组成取代或非取代的C5～12的环烷基或杂环烷基、或者取代或非取代的C5-7的芳基或杂芳基，R3、R4与其相连的原子组成取代或非取代的C5～12的环烷基或杂环烷基、或者取代或非取代的C5～7的芳基或杂芳基，或者R4、R4’与其相连的原子组成取代或非取代的C5～12的环烷基或杂环烷基、或者取代或非取代的C5～7的芳基或杂芳基，其中，取代基选自硝基、羟基、氨基、巯基、卤素、氰基、酯基、羧基、酰胺基、取代或非取代C1～6烷基、取代或非取代C1～6杂烷基，取代或非取代C3～6环烷基，取代或非取代C3～6杂环烷基、取代或非取代C5～7的芳基或杂芳基。进一步地，A1、A2、A3、A4中至少有一个选自N。进一步地，其具有式(II)所示结构或其异构体、药学上可接受的水合物、溶剂化物或盐：其中，B1、B2、B3、B4分别独立选自C、N、O；R5、R6、R7、R8分别独立选自H、硝基、羟基、氨基、巯基、卤素、氰基、酯基、羧基、酰胺基、取代或非取代C1～10烷基、取代或非取代C1～10杂烷基，取代或非取代C3～10环烷基，取代或非取代C3～10杂环烷基、取代或非取代单环或双环或三环芳基、取代或非取代单环或双环或三环杂芳基，或者R5、R6与其相连的原子组成取代或非取代的C5～12的环烷基或杂环烷基，或者R5、R6与其相连的原子组成取代或非取代的C5-7的芳基或杂芳基，或者R6、R7与其相连的原子组成取代或非取代的C5～12的环烷基或杂环烷基，或者R6、R7与其相连的原子组成取代或非取代的C本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种化合物，其特征在于，其具有式(I)所示结构或其异构体、药学上可接受的水合物、溶剂化物或盐：

【技术特征摘要】
2017.12.25 CN 20171142361211.一种化合物，其特征在于，其具有式(I)所示结构或其异构体、药学上可接受的水合物、溶剂化物或盐：其中，Ar1为取代或非取代的单环、双环或三环芳基或杂芳基，进一步为取代或非取代的5～10元的杂芳基或9～10元稠和双环杂芳基，其中所述取代基选自硝基、羟基、氨基、巯基、卤素、氰基、酯基、羧基、酰胺基、取代或非取代C1～6烷基、取代或非取代C1～6杂烷基、取代或非取代C3～6环烷基或取代或非取代C3～6杂环烷基，进一步为C1～3烷基、C1～3杂烷基或卤素；R1、R2独立选自氢、卤素、OH、CN、COOH、C(O)NH2、取代或非取代C1～6烷基、取代或非取代C1～6杂烷基、取代或非取代C2～6烯基、取代或非取代C2～6炔基、取代或非取代C1～6卤代烷基、取代或非取代C3～6环烷基、取代或非取代C3～6杂环烷基、取代或非取代5～6元芳基或杂芳基，其中，取代基选自硝基、羟基、氨基、巯基、卤素、氰基、酯基、羧基、酰胺基、取代或非取代C1～6烷基、取代或非取代C1～6杂烷基，取代或非取代C3～6环烷基，取代或非取代C3～6杂环烷基；A1、A2、A3、A4分别独立选自C、N、O、S、C＝O；A9选自NH或一键；R3、R3’、R4、R4’分别独立地选自无、H、硝基、羟基、氨基、巯基、卤素、氰基、酯基、羰基、羧基、酰胺基、取代或非取代C1～10烷基、取代或非取代C1～10杂烷基，取代或非取代C3～10环烷基，取代或非取代C3～10杂环烷基、取代或非取代单环或双环或三环芳基、取代或非取代单环或双环或三环杂芳基，或者R3、R3’与其相连的原子组成取代或非取代的C5～12的环烷基或杂环烷基、或者取代或非取代的C5～7的芳基或杂芳基，R3、R4与其相连的原子组成取代或非取代的C5～12的环烷基或杂环烷基、或者取代或非取代的C5～7的芳基或杂芳基，或者R4、R4’与其相连的原子组成取代或非取代的C5～12的环烷基或杂环烷基、或者取代或非取代的C5～7的芳基或杂芳基，其中，取代基选自硝基、羟基、氨基、巯基、卤素、氰基、酯基、羧基、酰胺基、取代或非取代C1～6烷基、取代或非取代C1～6杂烷基，取代或非取代C3～6环烷基，取代或非取代C3～6杂环烷基、取代或非取代C5～7的芳基或杂芳基。2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，其具有式(I′)所示结构或其异构体、药学上可接受的水合物、溶剂化物或盐：其中，Ar1为取代或非取代的单环、双环或三环芳基或杂芳基，进一步为取代或非取代的5～10元的杂芳基或9～10元稠和双环杂芳基，其中所述取代基选自硝基、羟基、氨基、巯基、卤素、氰基、酯基、羧基、酰胺基、取代或非取代C1～6烷基、取代或非取代C1～6杂烷基、取代或非取代C3～6环烷基或取代或非取代C3～6杂环烷基，进一步为C1～3烷基、C1～3杂烷基或卤素；R1、R2独立选自氢、卤素、OH、CN、COOH、C(O)NH2、取代或非取代C1～6烷基、取代或非取代C1～6杂烷基、取代或非取代C2～6烯基、取代或非取代C2～6炔基、取代或非取代C1～6卤代烷基、取代或非取代C3～6环烷基、取代或非取代C3～6杂环烷基、取代或非取代5～6元芳基或杂芳基，其中，取代基选自硝基、羟基、氨基、巯基、卤素、氰基、酯基、羧基、酰胺基、取代或非取代C1～6烷基、取代或非取代C1～6杂烷基，取代或非取代C3～6环烷基，取代或非取代C3～6杂环烷基；A1、A2、A3、A4分别独立选自C、N、O、S；R3、R3’、R4、R4’分别独立地选自H、硝基、羟基、氨基、巯基、卤素、氰基、酯基、羰基、羧基、酰胺基、取代或非取代C1～10烷基、取代或非取代C1～10杂烷基，取代或非取代C3～10环烷基，取代或非取代C3～10杂环烷基、取代或非取代单环或双环或三环芳基、取代或非取代单环或双环或三环杂芳基，或者R3、R3’与其相连的原子组成取代或非取代的C5～12的环烷基或杂环烷基、或者取代或非取代的C5～7的芳基或杂芳基，R3、R4与其相连的原子组成取代或非取代的C5～12的环烷基或杂环烷基、或者取代或非取代的C5～7的芳基或杂芳基，或者R4、R4’与其相连的原子组成取代或非取代的C5～12的环烷基或杂环烷基、或者取代或非取代的C5～7的芳基或杂芳基，其中，取代基选自硝基、羟基、氨基、巯基、卤素、氰基、酯基、羧基、酰胺基、取代或非取代C1～6烷基、取代或非取代C1～6杂烷基，取代或非取代C3～6环烷基，取代或非取代C3～6杂环烷基、取代或非取代C5～7的芳基或杂芳基。3.根据权利要求2所述的化合物，其特征在于：A1、A2、A3、A4中至少有一个选自N。4.根据权利要求2或3所述的化合物，其特征在于：其具有式(II)所示结构或其异构体、药学上可接受的水合物、溶剂化物或盐：其中，B1、B2、B3、B4分别独立选自C、N、O；R5、R6、R7、R8分别独立选自H、硝基、羟基、氨基、巯基、卤素、氰基、酯基、羧基、酰胺基、取代或非取代C1～10烷基、取代或非取代C1～10杂烷基，取代或非取代C3～10环烷基，取代或非取代C3～10杂环烷基、取代或非取代单环或双环或三环芳基、取代或非取代单环或双环或三环杂芳基，或者R5、R6与其相连的原子组成取代或非取代的C5～12的环烷基或杂环烷基，或者R5、R6与其相连的原子组成取代或非取代的C5～7的芳基或杂芳基，或者R6、R7与其相连的原子组成取代或非取代的C5～12的环烷基或杂环烷基，或者R6、R7与其相连的原子组成取代或非取代的C5～7的芳基或杂芳基，或者R7、R8与其相连的原子组成取代或非取代的C5～12的环烷基或杂环烷基，R7、R8与其相连的原子组成取代或非取代的C5～7的芳基或杂芳基；R5、R6、R7、R8中，取代基选自硝基、羟基、氨基、巯基、卤素、氰基、酯基、羧基、酰胺基、取代或非取代C1～6烷基、取代或非取代C1～6杂烷基，取代或非取代C3～6环烷基，取代或非取代C3～6杂环烷基。5.根据权利要求4所述的化合物，其特征在于：B1、B2、B3、B4中至少一个选自杂原子；进一步至少一个选自N。6.根据权利要求2所述的化合物，其特征在于，Ar1为取代或非取代的6元的杂芳基或9～10元稠和双环杂芳基，其结构可表示为：A1、A2、A3、A4分别独立选自C、N，且A1、A3中至少有一个选自N；B1、B2、B3、B4分别独立选自C、N，且B1、B2、B3、B4中至少一个选自N；R1、R2独立选自氢、卤素、取代或非取代C1～6烷基、取代或非取代C2～6烯基、含有羧酸结构的芳甲基，其中，取代基选自羟基、氨基；R3、R3’、R4、R4’分别独立地选自H、卤素、氨基、酰胺基、取代或非取代C1～10烷基、取代或非取代C1～10杂烷基，取代或非取代芳基或杂芳基，或者R3、R4与其相连的原子组成取代或非取代的C5～6的杂环烷基，或者取代或非取代的C5～6的芳基或杂芳基，其中，取代基选自羟基、氨基、卤素、氰基、酯基、羧基、酰胺基、取代或非取代C1～6烷基、取代或非取代C1～6杂烷基；R5、R6、R7、R8分别独立选自H、取代或非取代C1～10烷基，或者R5、R6与其相连的原子组成取代或非取代的C5～6的芳基或杂芳基，或者R6、R7与其相连的原子组成取代或非取代的C5～6的芳基或杂芳基；或者R7、R8与其相连的原子组成取代或非取代的C5～6的芳基或杂芳基；R5、R6、R7、R8中，取代基选自卤素、取代或非取代C1～6烷基。7.根据权利要求6所述的化合物，其...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄浩喜，刘冠锋，任俊峰，易守兵，陈垌珲，何权鸿，吴鲜财，李英富，苏忠海，
申请(专利权)人：成都海博锐药业有限公司，成都倍特药业有限公司，
类型：发明
国别省市：四川,51