一种替普瑞酮合成的新中间体及其应用制造技术

本发明专利技术公开了合成替普瑞酮的新中间体，式5化合物。利用式5化合物合成替普瑞酮的工艺路线简单、原料易得、反应条件温和、副反应少，从而有利于工业化生产。本发明专利技术的工艺路线能够在无需精馏的条件下，得到高纯度并且异构体单顺式(5Z,9E,13E)和全反式(5E,9E,13E)的比值符合要求的替普瑞酮。

【技术实现步骤摘要】
一种替普瑞酮合成的新中间体及其应用
本专利技术涉及医药和精细化工领域；具体地说，本专利技术涉及一种用于替普瑞酮合成的新中间体以及利用该中间体合成替普瑞酮的新方法。
技术介绍
替普瑞酮(teprenone)的化学名为6,10,14,18-四甲基-5,9,13,17-十九碳四烯-2-酮。替普瑞酮其为单顺式(5Z,9E,13E)和全反式(5E,9E,13E)几何异构体(0.66:1)的混合物，为无色到浅黄色、有特殊香味的油状液体。替普瑞酮对各种实验性溃疡及胃粘膜病变有较强的抗溃疡作用和胃粘膜病变的改善作用，可促进胃粘膜、胃粘液中主要的再生防御因子、高分子糖蛋白、磷脂的合成与分泌、可促进胃粘膜的损伤的治愈，可以提高胃粘膜中前列腺素的生物合成能力，改善胃粘膜血流，适合治疗急性胃炎、胃溃疡等。替普瑞酮于1984年在日本上市，1994年获得FDA批准在美国上市，2000年从日本进口胶囊剂，2009年获得我国批准胶囊剂的生产。替普瑞酮要求纯度大于99.0％，异构体单顺式(5Z,9E,13E)和全反式(5E,9E,13E)的比值为0.61:1-0.68:1。因为合成难道比较的大，所以在国内无厂家申请该产品原料和制剂的上市许可。现有技术中有替普瑞酮合成工艺的研究，例如US4814353报道了(1)(6E,10E)-香叶基芳樟醇和乙酰乙酸烃基酯进行Carroll反应；(2)1-卤代-3,7,11,15-四甲基-十六碳-2,6,10,14-四烯与乙酰乙酸烃基酯的钠盐发生取代反应，然后进行皂化反应并脱羧得到替普瑞酮。此两种方法的合成步骤比较长，总收率低，合成成本较高。再例如，WO2012031028中报道了合成顺式香叶基香叶基丙酮(替普瑞酮的顺式构型)的方法，该方法以乙酰丙酸乙酯和(2E,6E)-法呢基醇为原料经过十步反应得到。其中采用witting反应，然而witting的试剂膦叶立德需要在深度低温下制备，而且最后反应得到的为(5Z,9E,13E)单顺式的的香叶基香叶基丙酮(替普瑞酮的顺式构型)与市场的替普瑞酮药品构型不一致。因此，本领域急需合成替普瑞酮的新方法。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种简便、低成本、有利于工业发大的合成替普瑞酮的新方法。在第一方面，本专利技术提供一种替普瑞酮的制备方法，所述方法如以下反应流程所示：所述方法包括以下步骤：1)2-(3-氯代丙基)-2-甲基-1,3-二氧戊环(式2)与金属镁在四氢呋喃中反应生成格氏试剂2-甲基-1,3-二氧戊环-2-丙基氯化镁(式3)，然后该格氏试剂式3与(5E,9E)法尼基丙酮(式4)发生加成反应，并经过水解脱保护得到(9E,13E)-6-羟基-6,10,14,18-4甲基十七-9,13,17,-三烯-2-酮(式5)；和2)在甲苯中，步骤1)得到的(9E,13E)-6-羟基-6,10,14,18-4甲基十七-9,13,17,-三烯-2-酮(式5)在催化剂作用下脱水得到替普瑞酮。在优选的实施方式中，对步骤2)中得到的替普瑞酮粗品进行减压精馏控制馏份的沸点得到纯度大于99.0％，异构体单顺式(5E,9E,13E)和全反式(5Z,9E,13E)的比值为0.61:1-0.68:1的高纯度替普瑞酮。在具体的实施方式中，步骤2)中，在甲苯中(9E,13E)-6-羟基-6,10,14,18-4甲基十七-9,13,17,-三烯-2-酮(式5)在催化剂作用下脱水回流温度(108～115℃)下反应7-9小时；优选8小时。在优选的实施方式中，在无需精馏的条件下，步骤2)得到的替普瑞酮的异构体单顺式(5E,9E,13E)和全反式(5Z,9E,13E)的比值为0.61:1-0.68:1。在具体的实施方式中，步骤1)中，所述格氏试剂式3与(5E,9E)法尼基丙酮(式4)发生加成反应在0-35℃，优选20-30℃下进行。在具体的实施方式中，步骤2)中，所述的催化剂包括但不限于对甲苯磺酸或氧化铝；优选对甲苯磺酸。在第二方面，本专利技术提供式5所示化合物，在第三方面，本专利技术提供式5化合物的制备方法，所述方法如以下反应流程所示：所述方法包括以下步骤：2-(3-氯代丙基)-2-甲基-1,3-二氧戊环(式2)与金属镁在四氢呋喃中反应生成格氏试剂2-甲基-1,3-二氧戊环-2-丙基氯化镁(式3)，然后该格氏试剂式3与(5E,9E)法尼基丙酮(式4)发生加成反应，并经过水解脱保护得到(9E,13E)-6-羟基-6,10,14,18-4甲基十七-9,13,17,-三烯-2-酮(式5)。在具体的实施方式中，将2-(3-氯代丙基)-2-甲基-1,3-二氧戊环(式2)与金属镁在溶剂四氢呋喃中反应生成格氏试剂2-甲基-1,3-二氧戊环-2-丙基氯化镁(式3)，然后该格氏试剂式3与(5E,9E)法尼基丙酮(式4)发生加成反应，反应液经盐酸水解和脱保护“一锅法”反应，然后用碳酸氢钠洗涤得到式5化合物。在具体的实施方式中，格氏试剂2-甲基-1,3-二氧戊环-2-丙基氯化镁(式3)与(5E,9E)法尼基丙酮(式4)发生加成反应在的温度为0-35℃，优选20-30℃。在第四方面，本专利技术提供式5化合物在制备替普瑞酮中的用途。应理解，在本专利技术范围内中，本专利技术的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。具体实施方式专利技术人经过广泛而深入的研究，出乎意料地发现一种合成替普瑞酮的全新中间体，通过精确控制该中间体脱水得到替普瑞酮的时间，可以直接获得异构体单顺式(5Z,9E,13E)和全反式(5E,9E,13E)之比符合要求的替普瑞酮，从而无需再进行蒸馏即可获得合格的产品。在此基础上完成了本专利技术。本专利技术提供了合成合成替普瑞酮的全新中间体，式5所示化合物：该中间体可以如以下反应流程所示制备：首先，在甲苯或正己烷中，5-氯代-2-戊酮(式1)用乙二醇保护得到2-(3-氯代丙基)-2-甲基-1,3-二氧戊环(式2)；然后，将得到的式2与金属镁在四氢呋喃中反应生成格氏试剂2-甲基-1,3-二氧戊环-2-丙基氯化镁(式3)，然后该格氏试剂式3与(5E,9E)法尼基丙酮(式4)发生加成反应，并经过水解脱保护得到(9E,13E)-6-羟基-6,10,14,18-4甲基十七-9,13,17,-三烯-2-酮(式5)。基于该中间体及其制备方法，本专利技术进一步提供了替普瑞酮的合成方法，该方法利用5-氯代-2-戊酮为起始原料，仅包括简短的三步，具体为：1.5-氯代-2-戊酮(式1)用乙二醇保护得到2-(3-氯代丙基)-2-甲基-1,3-二氧戊环(式2)；2.得到的2-(3-氯代丙基)-2-甲基-1,3-二氧戊环(式2)与金属镁在四氢呋喃中反应生成格氏试剂2-甲基-1,3-二氧戊环-2-丙基氯化镁(式3)，然后该格氏试剂式3与(5E,9E)法尼基丙酮(式4)加成反应，经过水解脱保护“一锅法”反应得到(9E,13E)-6-羟基-6,10,14,18-4甲基十七-9,13,17,-三烯-2-酮(式5)；3.得到的得到(9E,13E)-6-羟基-6,10,14,18-4甲基十七-9,13,17,-三烯-2-酮(式5)在催化剂条件下脱水得到替普瑞酮粗品。替普瑞酮对照品购自中国食品药品检定研究本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种替普瑞酮的制备方法，所述方法如以下反应流程所示：

【技术特征摘要】
1.一种替普瑞酮的制备方法，所述方法如以下反应流程所示：所述方法包括以下步骤：1)2-(3-氯代丙基)-2-甲基-1,3-二氧戊环(式2)与金属镁在四氢呋喃中反应生成格氏试剂2-甲基-1,3-二氧戊环-2-丙基氯化镁(式3)，然后该格氏试剂式3与(5E,9E)法尼基丙酮(式4)发生加成反应，并经过水解脱保护得到(9E,13E)-6-羟基-6,10,14,18-4甲基十七-9,13,17,-三烯-2-酮(式5)；和2)在甲苯中，步骤1)得到的(9E,13E)-6-羟基-6,10,14,18-4甲基十七-9,13,17,-三烯-2-酮(式5)在催化剂作用下脱水得到替普瑞酮。2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤2)中，在甲苯中(9E,13E)-6-羟基-6,10,14,18-4甲基十七-9,13,17,-三烯-2-酮(式5)在催化剂作用下脱水回流温度(108～115℃)下反应7-9小时；优选8小时。3.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，步骤1)中，所述格氏试剂式3与(5E,9E)法尼基丙酮(式4)发生加成反应在0-35℃，优选20-30℃下进行。4.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，步骤2)中，所述的催...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨小龙，裴啤兵，张建军，陈潜，杨铁波，
申请(专利权)人：黄冈鲁班药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：湖北,42