【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】靶向EGFR和HER2的双特异性抗体本专利技术涉及靶向EGFR和HER2的双特异性抗体,用于生产该抗体的方法,其组合物和用途。专利技术背景HER家族(其包括4种酪氨酸激酶受体(EGFR/HER1、HER2、HER3和HER4))激活参与细胞增殖的多重部分冗余互联下游信号级联反应(例如MAPK和PI3K/AKT途径)。已经在大量实体肿瘤(肺、结肠直肠、胰腺等)中观察到HER异常信号传导。EGFR和HER2是细胞表面受体酪氨酸激酶(TK),其通过与HER家族受体的同源二聚化和异源二聚化来转导生长信号。与EGFR或HER2同源二聚化相比,EGFR与HER2的异源二聚体诱导更有效的TK信号传导的激活。当肿瘤细胞过表达EGFR和HER2两者时,由于EGFR/HER2异源二聚化和信号传导的潜力增加,它们表现出侵袭性肿瘤细胞生长。胰腺癌是表达EGFR和HER2受体的具有很差的预后的实体瘤的实例。在胰腺肿瘤中,EGFR在45-95%的胰腺癌中表达,并且表达通常与切除的胰腺癌中较差的结果相关。HER2的过表达也已经描述于7-58%的胰腺癌中,并且HER2-扩增的胰腺癌显示非典型的转移模式,表明HER2可能也是胰腺癌中肿瘤发生的重要驱动因素。此外,已报道大约四分之一的EGFR+胰腺癌也额外地是HER2+(Danceretal(2007)OncologyReports18,p.151),使得它们具有双阳性EGFR+/HER2表型。胰腺癌是欧洲中癌症死亡的第四最常见的原因,每年病例数增加(男性中+2%,女性中+10%)。即使早期得到诊断,它的预后也很差。它是过去40年中生存率几乎没 ...
【技术保护点】
1.包含两条重链和四条轻链的双特异性抗体,其中每条重链包含a.包含铰链‑CH2‑CH3域的免疫球蛋白的Fc区,b.所述Fc区通过所述铰链域连接至抗体1(Ab1)的Fab重链CH1‑VH,c.其继而通过多肽接头序列连接至抗体2(Ab2)的Fab重链CH1‑VH,其中所述多肽接头序列将所述Ab1的Fab重链VH域的N‑末端与所述Ab2的CH1域的C‑末端连接,并且所述四条轻链包含与它们的关联重链域结合的Ab1的Fab轻链和Ab2的Fab轻链;其中不同的Ab1和Ab2独立地选自由在一方面上西妥昔单抗(cetuximab)或其突变衍生物以及在另一方面上曲妥珠单抗(trastuzumab)或其突变衍生物组成的组。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.04.28 EP 16305496.81.包含两条重链和四条轻链的双特异性抗体,其中每条重链包含a.包含铰链-CH2-CH3域的免疫球蛋白的Fc区,b.所述Fc区通过所述铰链域连接至抗体1(Ab1)的Fab重链CH1-VH,c.其继而通过多肽接头序列连接至抗体2(Ab2)的Fab重链CH1-VH,其中所述多肽接头序列将所述Ab1的Fab重链VH域的N-末端与所述Ab2的CH1域的C-末端连接,并且所述四条轻链包含与它们的关联重链域结合的Ab1的Fab轻链和Ab2的Fab轻链;其中不同的Ab1和Ab2独立地选自由在一方面上西妥昔单抗(cetuximab)或其突变衍生物以及在另一方面上曲妥珠单抗(trastuzumab)或其突变衍生物组成的组。2.权利要求1的双特异性抗体,其中Ab1或Ab2为西妥昔单抗或其突变衍生物,包含οVH域,其包含SEQIDNO:4,优选由SEQIDNO:4组成,οCH1域,其包含选自由以下各项组成的组的序列:SEQIDNO:2、SEQIDNO:5、SEQIDNO:20、SEQIDNO:21和SEQIDNO:22,οVL域,其包含SEQIDNO:13,优选由SEQIDNO:13组成,οCL域,其包含选自由以下各项组成的组的序列:SEQIDNO:11、SEQIDNO:14、SEQIDNO:23、SEQIDNO:24和SEQIDNO:25,其中所述CH1和CL域如下结合-SEQIDNO:2与SEQIDNO:11,-SEQIDNO:5与SEQIDNO:14或SEQIDNO:23,-SEQIDNO:20与SEQIDNO:14或SEQIDNO:23,-SEQIDNO:21与SEQIDNO:24或SEQIDNO:25,-SEQIDNO:22与SEQIDNO:24或SEQIDNO:25。3.权利要求1的双特异性抗体,其中Ab1或Ab2为曲妥珠单抗或其突变衍生物,包含οVH域,其包含序列SEQIDNO:1,优选由序列SEQIDNO:1组成,οCH1域,其包含选自由以下各项组成的组的序列:SEQIDNO:2、SEQIDNO:5、SEQIDNO:20、SEQIDNO:21和SEQIDNO:22,οVL域,其包含由序列SEQIDNO:10组成的序列,οCL域,其包含选自由以下各项组成的组的序列:SEQIDNO:11、SEQIDNO:14、SEQIDNO:23、SEQIDNO:24和SEQIDNO:25,其中所述CH1和CL域如下结合-SEQIDNO:2与SEQIDNO:11,-SEQIDNO:5与SEQIDNO:14或SEQIDNO:23,-SEQIDNO:20与SEQIDNO:14或SEQIDNO:23,-SEQIDNO:21与SEQIDNO:24或SEQIDNO:25,-SEQIDNO:22与SEQIDNO:24或SEQIDNO:25。4.权利要求4或5中任一项的双特异性抗体,其中所述Ab1的CH1和CL域具有与所述Ab2的CH1和CL域不同的序列的组合。5.权利要求1至4中任一项的双特异性抗体,其中所述多肽接头序列包含SEQIDNO:3、SEQIDNO:16或SEQIDNO:34,优选由SEQIDNO:3、SEQIDNO:16或SEQIDNO:34组成。6.权利要求1至5中任一项的双特异性抗体,其包含以下各项,优选由以下各项组成,a)两条重链,每条包含连续序列,优选由连续序列组成,所述连续序列以N至C端次序包含:·曲妥珠单抗重链VH,其包含SEQIDNO:1,优选由SEQIDNO:1组成,·CH1域,其包含SEQIDNO:2,优选由SEQIDNO:2组成...
【专利技术属性】
技术研发人员:E朱科夫斯基,O莱杰,PE杰拉德,A佩雷格林,C拉宝勒特,
申请(专利权)人:拜奥穆尼克斯制药,国家健康与医学研究院,蒙彼利埃大学,法国蒙彼利埃癌症研究中心,
类型:发明
国别省市:法国,FR
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