磺酰胺化合物或其盐制造技术

本发明专利技术提供一种具有核糖核苷酸还原酶抑制作用的新型磺酰胺化合物或其盐，以及含有该磺酰胺化合物或其盐作为有效成分的药物组合物。一种由式(I)表示的化合物或其盐，式中，X

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】磺酰胺化合物或其盐
本专利技术涉及一种具有核糖核苷酸还原酶抑制作用的新型磺酰胺化合物或其盐，以及含有该磺酰胺化合物或其盐作为有效成分的药物组合物。
技术介绍
核糖核苷酸还原酶(以下也称作RNR)由大亚基M1和小亚基M2的异源寡聚体组成，二者的表达需要酶活性。RNR将核糖核苷5’-二磷酸(以下也称作NDP)识别为底物，催化将其还原为2’-脱氧核糖核苷5’-二磷酸(以下也称作dNDP)的反应。RNR是在dNTP从头(denovo)合成路径中的限速酶，因此RNR在DNA合成和复制中所起到的作用必不可少(非专利文献1)。有报告称，RNR酶活性与细胞增殖密切相关，尤其在癌中RNR酶活性较高(非专利文献2)。实际上，很多文献报告了在各种类型的实体癌和血液癌中与RNR中亚基之一的M2过表达或与上述癌症预后相关(非专利文献3、4)。此外，有报告称，在来源于一些癌种的细胞株和非临床模型中，抑制RNR会引起细胞增殖抑制、体内的抗肿瘤效果(非专利文献5、6)，这强烈地提示了RNR是治疗癌症的重要靶标分子之一。目前，作为具有RNR抑制活性的化合物，已知有羟基脲(以下也称作HU)和3-氨基吡啶-2-甲醛缩氨基硫脲(以下也称作3-AP)。这些化合物的结构与本专利技术的磺酰胺化合物不同。HU已经在临床上使用了30年以上，但RNR抑制活性非常弱，效果有限(非专利文献7)。此外，对使用HU的耐药性也成为了问题(非专利文献8)。而3-AP具有可与金属离子螯合的结构，主要通过与铁离子螯合来抑制RNR(非专利文献9)。但是，已知3-AP会表现出对其他各种铁离子需求性蛋白的脱靶效应，在临床上会引发低氧血症、呼吸困难、高铁血红蛋白血症等副作用(非专利文献10)。因此，迫切需要开发一种RNR抑制剂，其具有更加优异的RNR抑制活性和不与金属离子发生螯合的结构，对RNR的相关疾病有效，例如肿瘤。另一方面，作为具有磺酰胺结构的化合物，非专利文献11公开了下述式表示的化合物(4a-e)：[化1](式中，R表示CH2Ph，R’表示Me)但是，所述化合物(4a-e)是用于得到具有抗HIV活性的目标物5-苄基-1,3,4-噁二唑衍生物的制造用中间体，非专利文献11中并没有所述化合物(4a-e)生理活性的相关记载，此外，所述非专利文献11中也没有提示RNR抑制活性和抗肿瘤效果的记载。现有技术文献非专利文献非专利文献1：Annu.Rev.Biochem.67,71-98.(1998)非专利文献2：J.Biol.Chem.245,5228-5233.(1970)非专利文献3：Nat.Commun.5,3128doi:10.1038/ncomms4128(2014)非专利文献4：Clin.Sci.124,567-578.(2013)非专利文献5：Expert.Opin.Ther.Targets17,1423-1437(2013)非专利文献6：Biochem.Pharmacol.59,983-991(2000)非专利文献7：Biochem.Pharmacol.78,1178-1185(2009)非专利文献8：CancerRes.54,3686-3691(1994)非专利文献9：Pharmacol.Rev.57,547-583(2005)非专利文献10：FutureOncol.8,145-150(2012)非专利文献11：J.Enzym.Inhib.Med.Chem.26,5,668-680(2011)
技术实现思路
专利技术所要解决的问题本专利技术所要解决的问题在于提供一种选择性地强力抑制RNR的新型化合物，可有效地作为抗肿瘤剂和与RNR相关的其他疾病的治疗剂。解决问题的技术方案本专利技术人为了解决上述问题而反复进行了潜心研究，结果发现具有由下述式(I)表示的磺酰胺结构的化合物组具有优异的RNR抑制活性，可有效地作为抗肿瘤剂等，从而完成了本专利技术。本专利技术提供以下〔1〕～〔33〕项内容：〔1〕一种由下述式(I)表示的化合物或其盐，[化2][式中，X1表示氧原子或硫原子，X2表示氧原子或-NH-，X3表示-NH-或氧原子，X4表示氢原子或C1-C6烷基，R1表示-C(R11)(R12)-或-C(＝CH2)-，相同或不同的R11和R12表示氢原子、卤素原子、羟基或C1-C6烷基，或者可以与它们结合的碳原子一起形成碳原子数3～8的饱和烃环，R2表示C6-C14芳烃基或九元至十元完全不饱和杂环基，其中，所述R2可以具有取代基，此外在芳烃环的相邻碳原子上进一步具有2个取代基时，它们可以和各自结合的碳原子一起形成与所述环缩合的、可以具有取代基的四元至八元饱和或部分不饱和烃环或杂环，R3表示C6-C14芳烃基或五元至十元完全不饱和杂环基，其中，所述R3可以具有取代基，此外在芳烃环的相邻碳原子上进一步具有2个取代基时，它们和各自结合的碳原子可以一起与所述环缩合，形成可以具有取代基的四元至八元饱和或部分不饱和烃环或杂环，R4表示氢原子或C1-C6烷基。(其中，当X2为氧原子、X3为-NH-、X4为氢原子、R1为-CH2-、R2为苯基、R3为4-甲苯基、R4为氢原子时，X1为氧原子)〔2〕根据〔1〕所述的化合物或其盐，式(I)中，R11为卤素原子、羟基或C1-C6烷基，R12为氢原子、卤素原子、羟基或C1-C6烷基，或者R11和R12与它们结合的碳原子一起形成碳原子数3～8的饱和烃环。〔3〕根据〔1〕或〔2〕所述的化合物或其盐，式(I)中，X1为氧原子。〔4〕根据〔1〕～〔3〕中任一项所述的化合物或其盐，式(I)中，X2为氧原子。〔5〕根据〔1〕～〔4〕中任一项所述的化合物或其盐，式(I)中，X3为-NH-。〔6〕根据〔1〕～〔5〕中任一项所述的化合物或其盐，式(I)中，X4为氢原子。〔7〕根据〔1〕～〔6〕中任一项所述的化合物或其盐，式(I)中，R1为-C(R11)(R12)-，其中，所述R11为C1-C6烷基，所述R12为氢原子。〔8〕根据〔1〕～〔7〕中任一项所述的化合物或其盐，式(I)中，R2为C6-C14芳烃基或九元至十元完全不饱和杂环基，其中，所述R2可以被R21取代，此外在芳烃环的相邻碳原子上进一步具有2个取代基时，它们和各自结合的碳原子可以一起与所述环缩合，形成可以被Rz取代的四元至八元饱和或部分不饱和烃环或杂环，R21为卤素原子、氨基羰基、氰基、可以被Rx取代的C1-C6烷基、可以被Rx取代的C3-C6环烷基、可以被Rx取代的C2-C6炔基、可以被Ry取代的C6-C14芳烃基，或者为可以被Rz取代的五元至十元不饱和杂环基，Rx为卤素原子或C6-C14芳烃基，Ry为卤素原子或C1-C6烷氧基，Rz为卤素原子、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、C6-C14芳烃基、含氮饱和杂环基，或者为含氮饱和杂环羰基。〔9〕根据〔1〕～〔8〕中任一项所述的化合物或其盐，式(I)中，R3为C6-C14芳烃基或五元至十元完全不饱和杂环基，其中，所述R3可以被R31取代，此外在芳烃环的相邻碳原子上进一步具有2个取代基时，它们和各自结合的碳原子可以一起与所述环缩合，形成可以被Rc取代的四元至八元饱和或部分不饱和烃环或杂环，R31为卤素原子、氰基、硝基、羧基、硫代酰胺基、可以被本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种下述式(I)所示的化合物或其盐，[化1]

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.05.31 JP 2016-1096091.一种下述式(I)所示的化合物或其盐，[化1]式中，X1表示氧原子或硫原子，X2表示氧原子或-NH-，X3表示-NH-或氧原子，X4表示氢原子或C1-C6烷基，R1表示-C(R11)(R12)-或-C(＝CH2)-，相同或不同的R11和R12表示氢原子、卤素原子、羟基或C1-C6烷基，或者可以与它们结合的碳原子一起形成碳原子数3～8的饱和烃环，R2表示C6-C14芳烃基或九元至十元完全不饱和杂环基，其中，所述R2可以具有取代基，此外在芳烃环的相邻碳原子上进一步具有2个取代基时，它们和各自结合的碳原子可以一起与所述环缩合，形成具有取代基的四元至八元饱和或部分不饱和烃环或杂环，R3表示C6-C14芳烃基或五元至十元完全不饱和杂环基，其中，所述R3可以具有取代基，此外在芳烃环的相邻碳原子上进一步具有2个取代基时，它们和各自结合的碳原子可以一起与所述环缩合，形成具有取代基的四元至八元饱和或部分不饱和烃环或杂环，R4表示氢原子或C1-C6烷基，其中，当X2为氧原子、X3为-NH-、X4为氢原子、R1为-CH2-、R2为苯基、R3为4-甲苯基、R4为氢原子时，X1为氧原子。2.根据权利要求1所述的化合物或其盐，式(I)中，R11为卤素原子、羟基或C1-C6烷基，R12为氢原子、卤素原子、羟基或C1-C6烷基，或者R11和R12与它们结合的碳原子一起形成碳原子数3～8的饱和烃环。3.根据权利要求1或2所述的化合物或其盐，式(I)中，X1为氧原子。4.根据权利要求1～3中任一项所述的化合物或其盐，式(I)中，X2为氧原子。5.根据权利要求1～4中任一项所述的化合物或其盐，式(I)中，X3为-NH-。6.根据权利要求1～5中任一项所述的化合物或其盐，式(I)中，X4为氢原子。7.根据权利要求1～6中任一项所述的化合物或其盐，式(I)中，R1为-C(R11)(R12)-，其中，所述R11为C1-C6烷基，所述R12为氢原子。8.根据权利要求1～7中任一项所述的化合物或其盐，式(I)中，R2为C6-C14芳烃基或九元至十元完全不饱和杂环基，其中，所述R2可以被R21取代，此外在芳烃环的相邻碳原子上进一步具有2个取代基时，它们和各自结合的碳原子可以一起与所述环缩合，形成可以被Rz取代的四元至八元饱和或部分不饱和烃环或杂环，R21为卤素原子、氨基羰基、氰基、可以被Rx取代的C1-C6烷基、可以被Rx取代的C3-C6环烷基、可以被Rx取代的C2-C6炔基、可以被Ry取代的C6-C14芳烃基，或者为可以被Rz取代的五元至十元不饱和杂环基，Rx为卤素原子或C6-C14芳烃基，Ry为卤素原子或C1-C6烷氧基，Rz为卤素原子、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、C6-C14芳烃基、含氮饱和杂环基，或者为含氮饱和杂环羰基。9.根据权利要求1～8中任一项所述的化合物或其盐，式(I)中，R3为C6-C14芳烃基或五元至十元完全不饱和杂环基，其中，所述R3可以被R31取代，此外在芳烃环的相邻碳原子上进一步具有2个取代基时，它们和各自结合的碳原子可以一起与所述环缩合，形成可以被Rc取代的四元至八元饱和或部分不饱和烃环或杂环，R31为卤素原子、氰基、硝基、羧基、硫代酰胺基、可以被Ra取代的C1-C6烷基、可以被Ra取代的氨基、可以被Rb取代的C3-C6环烷基、可以被Rb取代的C1-C6烷氧基、C2-C7烷氧基羰基、可以被Rb取代的C1-C14酰基、可以被Rb取代的C6-C14芳烃基、可以被Rc取代的五元至十元不饱和杂环基、可以被Rd和Re取代的氨基羰基，或者为-S(＝O)2Rf，Ra为卤素原子、羟基、C1-C14酰基、C1-C14酰氧基、C2-C6炔基，或者为C1-C6烷氧基C1-C6烷氧基，Rb为卤素原子、氨基或C1-C6烷氧基，Rc为卤素原子、羟基、氨基、桥氧基、可以被羟基取代的C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C14酰基、C1-C14酰氨基、C1-C14酰氧基，或者为C7-C13芳烷氧基，相同或不同的Rd和Re为氢原子、羟基、C7-C13芳烷氧基，或者为可以被羟基取代的C1-C6烷基，或者它们可以与相邻的氮原子一起形成可以被氨基取代的四元至十元饱和或不饱和杂环基、螺杂环基或桥连杂环基，Rf为氨基、C1-C6烷基或四元至十元饱和杂环基。10.根据权利要求1～9中任一项所述的化合物或其盐，式(I)中，R2为C6-C14芳烃基，或者为具有1～3个杂原子的双环九元至十元完全不饱和杂环基，所述杂原子选自于氮原子、硫原子和氧原子，其中，所述R2可以被R21取代，此外在芳烃环的相邻碳原子上进一步具有2个取代基时，它们和各自结合的碳原子一起与所述环缩合，可以形成可以被C1-C6烷基取代的碳原子数4～8的单环饱和或部分不饱和烃环，或者形成可以被C1-C6烷基取代的具有1～3个杂原子的单环四元至八元饱和或部分不饱和杂环，所述杂原子选自于氮原子、硫原子和氧原子，R21为卤素原子、氨基羰基、氰基、可以被卤素原子取代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基、可以被C6-C14芳烃基取代的C2-C6炔基、可以被选自由卤素原子和C1-C6烷氧基组成的组中的基团取代的C6-C14芳烃基，或者为具有1～3个杂原子的单环或双环五元至十元不饱和杂环基，所述杂原子选自于氮原子、硫原子和氧原子，所述杂环基可以被选自由以下基团组成的组中的基团取代：卤素原子、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、C6-C14芳烃基、含氮饱和杂环基和含氮饱和杂环羰基。11.根据权利要求1～10中任一项所述的化合物或其盐，式(I)中，R2为C6-C14芳烃基，其中，所述R2可以被R21取代，此外在芳烃环的相邻碳原子上进一步具有2个取代基时，它们和各自结合的碳原子可以一起与所述环缩合，形成可以被C1-C6烷基取代的碳原子数4～8的单环饱和或部分不饱和烃环，R21为卤素原子、氰基、可以被卤素原子取代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基、可以被选自由卤素原子和C1-C6烷氧基组成的组中的基团取代的苯基，或者为具有1～3个杂原子的单环或双环五元至十元不饱和杂环基，所述杂原子选自于氮原子、硫原子和氧原子，所述杂环基可以被选自由以下基团组成的组中的基团取代：卤素原子、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、吗啉基、哌啶基和吗啉羰基。12.根据权利要求1～11中任一项所述的化合物或其盐，式(I)中，R2为C6-C10芳烃基，其中，所述R2可以被R21取代，此外在芳烃环的相邻碳原子上进一步具有2个取代基时，它们和各自结合的碳原子可以一起与所述环缩合，形成可以被C1-C6烷基取代的碳原子数5或6的单环饱和或部分不饱和烃环，R21为卤素原子、C1-C6烷基，或者为可以被C1-C6烷基取代的具有1～3个氮原子的单环五元或六元不饱和杂环基。13.根据权利要求1～12中任一项所述的化合物或其盐，式(I)中，R3为C6-C14芳烃基，或者为具有1～3个杂原子的单环或双环五元至十元完全不饱和杂环基，所述杂原子选自于氮原子、硫原子和氧原子，其中，所述R3可以被R31取代，此外在芳烃环的相邻碳原子上进一步具有2个取代基时，它们和各自结合的碳原子可以一起与所述环缩合，形成可以被选自由以下基团组成的组中的基团取代的碳原子数4～8的单环饱和或部分不饱和烃环，所述基团为卤素原子、羟基、氨基、桥氧基、可以被羟基取代的C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C14酰基、C1-C14酰氨基、C1-C14酰氧基和C7-C13芳烷氧基；或者形成具有1～4个杂原子的单环四元至八元饱和或部分不饱和杂环，所述杂原子选自于氮原子、硫原子和氧原子，所述杂环可以被选自由以下基团组成的组中的基团取代：卤素原子、羟基、氨基、桥氧基、可以被羟基取代的C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C14酰基、C1-C14酰氨基、C1-C14酰氧基和C7-C13芳烷氧基，R31为卤素原子；氰基；硝基；羧基；硫代酰胺基；可以被选自由以下基团组成的组中的基团取代的C1-C6烷基，所述基团为卤素原子、羟基、C1-C14酰基、C1-C14酰氧基、C2-C6炔基和C1-C6烷氧基C1-C6烷氧基；可以被C1-C14酰基取代的氨基；可以被氨基取代的C3-C6环烷基；可以被卤素原子取代的C1-C6烷氧基；C2-C7烷氧基羰基；可以被卤素原子取代的C1-C14酰基；可以被选自由以下基团组成的组中的基团取代的C6-C14芳烃基，所述基团为卤素原子、氨基和C1-C6烷氧基；可以被选自由以下基团组成的组中的基团取代的具有1～4个杂原子的单环或双环五元至十元不饱和杂环基，所述基团为卤素原子、桥氧基和C1-C6烷基，所述杂原子选自于氮原子、硫原子和氧原子；可以被Rd和Re取代的氨基羰基，或者为-S(＝O)2Rf，其中，相同或不同的所述Rd和Re为氢原子、羟基、C7-C13芳烷氧基，或者为可以被羟基取代的C1-C6烷基，或者它们可以与相邻的氮原子一起形成可以被氨基取代的具有1～3个杂原子的单环或双环四元至十元饱和或不饱和杂环基、螺杂环基或桥连杂环基，所述杂原子选自于氮原子、硫原子和氧原子；所述Rf为氨基、C1-C6烷基或四元至十元饱和杂环基。14.根据权利要求1～13中任一项所述的化合物或其盐，其中，式(I)中，R3为C6-C10芳烃基，或者为具有1～3个杂原子的单环或双环五元至十元完全不饱和杂环基，所述杂原子选自于氮原子、硫原子和氧原子，其中，所述R3可以被R31取代，此外在芳烃环的相邻碳原子上进一步具有2个取代基时，它们和各自结合的碳原子可以一起与所述环缩合，形成可以被选自由以下基团组成的组中的基团取代的碳原子数4～8的单环饱和或部分不饱和烃环，所述基团为卤素原子、羟基、氨基、桥氧基、可以被羟基取代的C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C14酰基、C1-C14酰氨基和C1-C14酰氧基；或者形成具有1～3个杂原子的单环四元至八元饱和或部分不饱和杂环，所述杂原子选自于氮原子、硫原子和氧原子，所述杂环可以被选自由以下基团组成的组中的基团取代：卤素原子、羟基、氨基、桥氧基、可以被羟基取代的C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C14酰基、C1-C14酰氨基和C1-C14酰氧基，R31为卤素原子；氰基；硝基；羧基；硫代酰胺基；可以被选自由以下基团组成的组中的基团取代的C1-C6烷基，所述基团为卤素原子、羟基、C1-C14酰基、C1-C14酰氧基、C2-C6炔基和C1-C6烷氧基C1-C6烷氧基；可以被...

【专利技术属性】
技术研发人员：宫原成司，上野裕之，原翔辉，荻野悦夫，
申请(专利权)人：大鹏药品工业株式会社，
类型：发明
国别省市：日本,JP