一种手性γ-丁内酯的制备方法及其中间体技术

本发明专利技术公开了一种(R)‑4‑丙基‑4,5‑二氢呋喃‑2(3H)‑酮的制备方法及其中间体，以及中间体的制备方法。本发明专利技术的中间体的制备方法所用的原料廉价，反应条件温和，对接反应仅需弱碱即可实现，且操作简单。本发明专利技术的中间体用于制备(R)‑4‑丙基‑4,5‑二氢呋喃‑2(3H)‑酮，能够简化后续反应和操作。

【技术实现步骤摘要】
一种手性γ-丁内酯的制备方法及其中间体
本专利技术涉及一种手性γ-丁内酯的制备方法及其中间体，尤其涉及(R)-4-丙基-4,5-二氢呋喃-2(3H)-酮的制备方法及其制备中间体。
技术介绍
在化药领域中，手性γ-丁内酯结构的化合物的制备占有非常重要的地位，其往往是药物活性成分的重要中间体，或者其本身也具有较好的生物活性。(R)-4-丙基-4,5-二氢呋喃-2(3H)-酮(下文简称式I化合物)是这类手性γ-丁内酯化合物中的一种，其是当前合成布瓦西坦的重要中间体。BenoitM.(J.Med.Chem.2004，47，530-549)报道了2(5H)-呋喃酮与丙基溴化镁反应得到式I化合物，然后进一步合成布瓦西坦的反应路线。但该条合成路线中要用到酮试剂和格式试剂，并且生成的是消旋体，最终产物需进行手性拆分，成本较高，不适于工业生产。CN105646319A中公开了由丙二酸二酯与环氧氯丙烷反应得到内酯，再与乙基金属试剂反应，得到的中间体脱羧后得到式I化合物，并进一步合成布瓦西坦的反应路线。该路线中使用乙基金属试剂，存在一定安全隐患。CN106008411A公开了另一种合成(R)-4-丙基-4,5-二氢呋喃-2(3H)-酮的方法。但是该路线中使用的Evans辅基价格较贵，并且整体合成路线的操作复杂。CN105801530A还公开了一种式I化合物的合成方法，其以非天然氨基酸为起始原料，价格昂贵不适合工业化生产；溴代中间体需经过重氮化反应实现，放大生产有一定危险，且第四步与丙二酸酯对接反应时所采用的碱必须为醇钠、氢化钠之类的强碱，反应条件较严苛，并且步骤繁琐。专利技术内容本专利技术所解决的技术问题在于克服了现有技术中(R)-4-丙基-4,5-二氢呋喃-2(3H)-酮的制备方法成本高，反应操作复杂，难以适于工业化生产等的缺点，提供了一种(R)-4-丙基-4,5-二氢呋喃-2(3H)-酮的制备方法及其中间体，以及中间体的制备方法。本专利技术的中间体的制备方法所用的原料廉价，反应条件温和，对接反应仅需弱碱即可实现，且操作简单。本专利技术的中间体用于制备(R)-4-丙基-4,5-二氢呋喃-2(3H)-酮，能够简化后续反应和操作。本专利技术通过以下技术方案解决上述技术问题。本专利技术提供了一种式I化合物的制备方法，其包括下述步骤：(1)将式III化合物经脱羧反应得到式IV化合物；(2)将式IV化合物脱保护，进行成内酯反应得到式I化合物；其中，R1为羟基保护基，R2为H或C1-C6的烷基。其中，R1可为本领域常规的羟基保护基中的任一种，较佳地为-Bn、-Bz或硅醚保护基；所述硅醚保护基较佳地为-TBDMS或-TBDPS。R2较佳地为甲基或乙基。步骤(1)中，所述脱羧反应的方法和条件可为本领域常规的方法和条件。可选地，所述脱羧反应在式III化合物开环后或开环的同时进行，即意味着式III化合物可选地经过式III’化合物再形成式IV化合物。所述开环的溶剂较佳地为水或C1-C6的醇类溶剂。所述脱羧反应的溶剂较佳地为甲苯、吡啶、DMF、DMSO和NMP中的一种或多种。所述脱羧反应也可以加入催化剂催化，常用的催化剂为氧化亚铜或者铜(例如铜粉)。所述脱羧反应的温度较佳地为回流温度。所述脱羧反应的进程可以采用本领域中的常规测试方法(如TLC、HPLC或NMR)进行监控，所述脱羧反应的时间较佳地为4小时2-8小时，较佳地为4小时。按本领域常识，在脱羧反应结束后，可进行常规的后处理操作。所述后处理操作包括但不限于过滤、萃取、洗涤和干燥。步骤(2)中，所述脱保护和成内酯反应的方法和条件均可为本领域常规的方法和条件。按本领域常识，所述成内酯反应可在所述脱保护之后或者所述脱保护的同时进行。在一些具体实施方式中，可根据R1和R2取代基的不同，对步骤(2)的反应方法和条件进行如下选择：①当R1为苄基，且R2为甲基或乙基时，所述脱保护的试剂较佳地为氢气和钯碳。步骤(2)所用的溶剂较佳地为THF。所述脱保护和/或成内酯反应的温度较佳地为35℃-67℃，例如45℃。步骤(2)的反应进程可以采用本领域中的常规测试方法(如TLC、HPLC或NMR)进行监控，步骤(2)的总反应时间较佳地为2-8小时，更佳地为5小时。②当R1为硅醚保护基，且R2为甲基或乙基时，所述脱保护的试剂较佳地为四丁基氟化铵。步骤(2)所用的溶剂较佳地为THF，所述脱保护和/或成内酯反应的温度较佳地为35℃-67℃，例如45℃。步骤(2)的反应进程可以采用本领域中的常规测试方法(如TLC、HPLC或NMR)进行监控，步骤(2)的总反应时间较佳地为2-24小时。③当R1为Bz时，所述脱保护的试剂较佳地为氢氧化钠和/或氢氧化钾。步骤(2)所用的溶剂较佳地为THF、甲醇和乙醇中的一种或多种。所述脱保护的温度较佳地为0℃-55℃。所述成内酯反应需在酸性条件下进行，所用的酸较佳地为对甲苯磺酸、三氟乙酸和盐酸中的一种或多种。所述成内酯反应的温度较佳地为0℃-67℃。所述成内酯反应的进程可以采用本领域中的常规测试方法(如TLC、HPLC或NMR)进行监控，所述成内酯反应的时间较佳地为2-8小时。④当R2为H，且R1为-Bn时，所述脱保护的试剂较佳地为氢气和钯碳。⑤当R2为H，且R1为硅醚保护基时，所述脱保护的试剂较佳地为四丁基氟化铵。⑥当R2为H，且R1为-Bz时，所述脱保护的试剂较佳地为氢氧化钠和/或氢氧化钾。④、⑤或⑥中，步骤(2)所用的溶剂较佳地为THF。所述成内酯反应需在酸性条件下进行，所用的酸较佳地为对甲苯磺酸和/或三氟乙酸。所述成内酯反应的温度较佳地为35℃-67℃。所述成内酯反应的进程可以采用本领域中的常规测试方法(如TLC、HPLC或NMR)进行监控，所述成内酯反应的时间较佳地为2-8小时。按本领域常识，在成内酯反应结束后，可进行常规的后处理操作。所述后处理操作包括但不限于过滤、干燥和蒸馏。本专利技术提供了如上所示的式III化合物，R1为羟基保护基。其中，R1较佳地为-Bn、-Bz或硅醚保护基；所述硅醚保护基较佳地为-TBDMS或-TBDPS。本专利技术还提供了一种所述式III化合物的制备方法，其为下述方法一、方法二或方法三；方法一：1)将式Ia化合物经反应得到式II化合物；所述反应为构型反转的羟基转化为易离去基团的反应；2)将式II化合物与米氏酸进行对接反应，即得；方法二：i)将式Ib化合物经反应得到式II化合物；所述反应为构型保持的羟基转化为易离去基团的反应；ii)将式II化合物与米氏酸进行对接反应，即得；方法三：将式Ib化合物和米氏酸进行光延反应，直接对接得到式III化合物；其中，R1为羟基保护基，L为离去基团。本专利技术中，R1较佳地为-Bn、-Bz或硅醚保护基；所述硅醚保护基较佳地为-TBDMS或-TBDPS。方法一中：L较佳地为Cl、Br、I、OTs、OMs或OCF3SO2。步骤1)中，式Ia化合物经反应得到式II化合物。所述反应可为本领域中常规的构型反转的羟基转化为易离去基团的反应，例如卤代反应、光延反应，所述反应的方法和条件均可为本领域常规的方法和条件。所述卤代反应的卤代试剂较佳地为三溴化磷、二氯亚砜或溴素(APPEL反应)。所述卤代反应的溶剂较佳地为THF和/或DCM。所述卤代反应的温度较佳地为0-本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式I化合物的制备方法，其特征在于，其包括下述步骤：(1)将式III化合物经脱羧反应得到式IV化合物；(2)将式IV化合物脱保护，进行成内酯反应得到式I化合物；

【技术特征摘要】
1.一种式I化合物的制备方法，其特征在于，其包括下述步骤：(1)将式III化合物经脱羧反应得到式IV化合物；(2)将式IV化合物脱保护，进行成内酯反应得到式I化合物；其中，R1为羟基保护基，R2为H或C1-C6的烷基。2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，R1为-Bn、-Bz或硅醚保护基；所述硅醚保护基较佳地为-TBDMS或-TBDPS；和/或，R2为甲基或乙基。3.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述脱羧反应在式III化合物开环后或开环的同时进行，所述开环的溶剂为水或C1-C6的醇类溶剂；所述脱羧反应的溶剂为甲苯、吡啶、DMF、DMSO和NMP中的一种或多种；和/或，所述脱羧反应的时间为4小时2-8小时；和/或，所述脱羧反应加入催化剂催化，所述催化剂为氧化亚铜或者铜。4.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述脱保护和成内酯反应的方法和条件如下：①R1为-Bn，且R2为甲基或乙基，所述脱保护的试剂为氢气和钯碳；步骤(2)所用的溶剂为THF；所述脱保护和/或成内酯反应的温度较佳地为35℃-67℃；步骤(2)的总反应时间为2-8小时；②R1为硅醚保护基，且R2为甲基或乙基，所述脱保护的试剂为四丁基氟化铵；步骤(2)所用的溶剂为THF，所述脱保护和/或成内酯反应的温度为35℃-67℃；步骤(2)的总反应时间为2-24小时；③R1为-Bz，且R2不为H，所述脱保护的试剂为氢氧化钠和/或氢氧化钾；步骤(2)所用的溶剂为THF、甲醇和乙醇中的一种或多种；所述脱保护的温度为0℃-55℃；所述成内酯反应在酸性条件下进行，所用的酸为对甲苯磺酸、三氟乙酸和盐酸中的一种或多种；所述成内酯反应的温度为0℃-67℃；所述成内酯反应的时间为2-8小时；④R2为H，且R1为-Bn，所述脱保护的试剂为氢气和钯碳；⑤R2为H，且R1为硅醚保护基，所述脱保护的试剂为四丁基氟化铵；⑥R2为H，且R1为-Bz，所述脱保护的试剂为氢氧化钠和/或氢氧化钾；④、⑤或⑥中，步骤(2)所用的溶剂为THF；所述成内酯反应在酸性条件下进行，所用的酸为对甲苯磺酸和/或三氟乙酸；所述成内酯反应的温度为35℃-67℃；所述成内酯反应的时间为2-8小时。5.式III化合物；其中，R1为羟基保护基。6.如权利要求5所述的式III化合物，其特征在于，R1为-Bn、-Bz或硅醚保护基；所述硅醚保护基较佳地为-TBDMS或-TBDPS。7.一种如权利要求5或6所述式III化合物的制备方法，其特征在于，其为下述方法一、方法二或方法三；方法一：1)将式Ia化合物经反应得到式II化合物；所述反应为构型反转的羟基转化为易离去基团的反...

【专利技术属性】
技术研发人员：徐辉，
申请(专利权)人：上虞京新药业有限公司，上海京新生物医药有限公司，浙江京新药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江,33