HDAC抑制剂和PD-1抑制剂的组合疗法制造技术

本文提供了包括HDACi和PD‑1抑制剂的组合，其适用于治疗癌症，包括减少和/或预防癌转移。所述组合还适用于治疗先前已用PD‑L1抑制剂治疗的癌症。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】HDAC抑制剂和PD-1抑制剂的组合疗法相关申请的交叉引用本专利技术要求2016年5月11日提交的美国临时申请第62/335,044号和2016年12月19日提交的美国临时申请第62/436,361号的优先权，其特此全文并入，包括所有表、图和技术方案。
本专利技术涉及HDACi和PD-1抑制剂的组合以及此类组合在癌症治疗中的用途。
技术介绍
癌症是全世界发病率和死亡率的重要原因。虽然许多不同癌症类型的护理标准多年来已大大改善，但目前的护理标准仍不能满足改善癌症治疗的有效疗法的需要。靶向细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA-4)和程序性细胞死亡受体-1(PD-1)和其配体PD-L1的免疫-肿瘤学药剂的临床应用在治疗许多癌症类型方面的改进超过了护理标准。虽然这些检查点抑制剂已在某些此类癌症中产生改善的临床反应，但耐久的临床反应仅发生在大约10-45％的患者中。此外，大量肿瘤耐药或变得难以治愈。表观遗传修饰因子，如组蛋白脱乙酰基酶抑制剂(HDACi)已成功治疗某些血液科恶性疾病，但尽管临床前数据显示对实体肿瘤的活性，此结果并未作为单一疗法转化至临床。因此，本领域需要新的疗法，包括例如用于治疗癌症的组合疗法。本文提供了对本领域中的这些和其它问题的解决方案。
技术实现思路
本文尤其提供包括HDAC抑制剂(HDACi)和PD-1抑制剂的组合。所述组合包括式I化合物和PD-1抑制剂。在某些情况下，PD-1抑制剂为PD-1抗体。第一方面是包含治疗有效量的PD-1抑制剂和治疗有效量的式I化合物的组合：A为任选地经1-4个选自由以下组成的群组的取代基取代的苯基或杂环基：卤素、-OH、-NH2、-NO2、-CN、-COOH、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氨基烷基、C1-C4烷基氨基、C2-C4酰基、C2-C4酰氨基、C1-C4烷硫基、C1-C4全氟烷基、C1-C4全氟烷氧基、C1-C4烷氧基羰基、苯基和杂环基。B为任选地经1-3个选自由以下组成的群组的取代基取代的苯基：卤素、-OH、-NH2、-NO2、-CN、-COOH、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氨基烷基、C1-C4烷基氨基、C2-C4酰基、C2-C4酰氨基、C1-C4烷硫基、C1-C4全氟烷基、C1-C4全氟烷氧基、C1-C4烷氧基羰基和苯基。Y为包含-CO-的部分，其为线性的并且其中环B的质心(W1)、环A的质心(W2)和作为部分Y中的氢键受体的氧原子(W3)之间的距离分别为：W1-W2＝约W1-W3＝约至约且W2-W3＝约至约Z为一键或C1-C4亚烷基、-O-、-S-、-NH-、-CO-、-CS-、-SO-或-SO2-。R1和R2独立地为氢或C1-C4烷基。R3为氢或C1-C4烷基。R4为氢或-NH2。X1、X2、X3或X4中的一个为卤素、-OH、-NH2、-NO2、-CN、-COOH、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氨基烷基、C1-C4烷基氨基、C2-C4酰基、C2-C4酰氨基、C1-C4烷硫基、C1-C4全氟烷基、C1-C4全氟烷氧基或C1-C4烷氧基羰基，其任选地经卤素或C1-C4烷基取代，而其它的X1、X2、X3或X4独立地为氢，但限制条件为当R4为氢时，X1、X2、X3或X4中的一个为-NH2、氨基烷基或烷基氨基。在一个实施例中，式I化合物为N-(2-氨基-4-氟苯基)-4-[[[(2E)-1-氧代-3-(3-吡啶基)-2-丙烯-1-基]氨基]甲基]苯甲酰胺，在本文中称为HBI-8000，或西达本胺(chidamide)。在另一实施例中，PD-1抑制剂为小分子化合物、核酸、肽、蛋白质、抗体、肽体、双功能抗体、微型抗体、单链可变片段(ScFv)或其片段或变异体。在另一个实施例中，PD-1抑制剂为抗体。在另一个实施例中，PD-1抗体选自纳武单抗(nivolumab)、派立珠单抗(pembrolizumab)、匹立珠单抗(pidilizumab)、REGN2810(也称为SAR-439684)、PDR001、SHR-1210或MEDI0680。另一方面为药物组合物，其包括本文所述的组合和药学上可接受的赋形剂。另一个方面为试剂盒，其包括如本文所述的组合或药物组合物。另一方面为通过向有需要的患者施用治疗有效量的本文所述的组合或药物组合物来治疗癌症的方法。在一个实施例中，方法中包括的组合包括式I化合物和PD-1抗体。PD-1抗体可以是纳武单抗、派立珠单抗、匹立珠单抗、REGN2810(也称为SAR-439684)、PDR001、SHR-1210或MEDI0680。另一方面为通过施用治疗有效量的本文所述的组合或药物组合物来降低有需要的患者中髓源性抑制细胞(MDSC)的水平的方法。另一方面为通过施用治疗有效量的本文所述的组合或药物组合物来降低有需要的患者中调节性T细胞(Treg细胞)的水平的方法。另一方面为通过施用治疗有效量的本文所述的组合或药物组合物来增强癌症患者体内自然杀手(NK)或细胞毒性T细胞活性的活性的方法。另一方面为通过施用治疗有效量的本文所述的组合或药物组合物来增强癌症患者中抗体依赖性细胞介导的细胞毒性的方法。另一方面为使用治疗有效量的组蛋白脱乙酰基酶抑制剂(HDAC抑制剂)和PD-1的组合治疗疾病、病症或减轻或消除疾病和病症(例如癌症)的症状的方法，所述组合向需要治疗且癌症先前已用PD-L1抑制剂治疗的个体施用。在其它方面，本文公开的方法减少或预防对象中原发性肿瘤的转移。本文描述的方法包括施用治疗有效量的组蛋白脱乙酰基酶抑制剂和PD-1抑制剂的组合。在此实施例的一个方面，组蛋白脱乙酰基酶抑制剂是一种或多种式I化合物。在此实施例的一些方面，式I化合物具有以下结构：在另一方面，式I化合物为N-(2-氨基-4-氟苯基)-4-[[[(2E)-1-氧代-3-(3-吡啶基)-2-丙烯-1-基]氨基]甲基]苯甲酰胺。在一些方面，式I化合物的施用量大于约5mg或在约5至50mg的范围内。在一些方面，PD1抑制剂为小分子化合物、核酸、肽、蛋白质、抗体、肽体、双功能抗体、微型抗体、单链可变片段(ScFv)或其片段或变异体。在一些方面，PD-1抑制剂为AMP-24或抗体，如单克隆抗体，包括人类抗体或人类化抗体，如纳武单抗、派立珠单抗、匹立珠单抗、REGN2810(也称为SAR-439684)、PDR001、SHR-1210或MEDI0680。在一些方面，PD-1抗体以约1mg/kg、2mg/kg、3mg/kg或5mg/kg的量施用。在一些方面，所治疗的癌症是以下中的一种或多种：前列腺癌、皮肤癌、卵巢癌；包括心脏、胎盘、骨骼肌和肺的非淋巴实质器官的癌症；乳腺癌；头颈癌，包括各种淋巴瘤，如套细胞淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤细胞淋巴瘤、PTCL、腺瘤、鳞状细胞癌、喉癌、唾液腺癌、胸腺瘤和胸腺癌；白血病；视网膜癌；食道癌；多发性骨髓瘤；黑素瘤；结肠直肠癌；肺癌；宫颈癌；子宫内膜癌；胆囊癌；肝癌；甲状腺滤泡癌；胃癌；非小细胞肺癌；神经胶质瘤；泌尿道上皮癌；膀胱癌；前列腺癌；肾细胞癌；浸润性导管癌；和多形性胶质母细胞瘤。其它方面为使用HDAC抑制剂和PD-1抑制剂的组合来减少或预防转移的方法，其中所述组合在治疗原发性肿瘤之前、与其同时、在其之后或本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种组合，其包含治疗有效量的PD‑1抑制剂和治疗有效量的式I化合物：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.05.11 US 62/335,044;2016.12.19 US 62/436,3611.一种组合，其包含治疗有效量的PD-1抑制剂和治疗有效量的式I化合物：其中，A为任选地经1-4个选自由以下组成的群组的取代基取代的苯基或杂环基：卤素、-OH、-NH2、-NO2、-CN、-COOH、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氨基烷基、C1-C4烷基氨基、C2-C4酰基、C2-C4酰氨基、C1-C4烷硫基、C1-C4全氟烷基、C1-C4全氟烷氧基、C1-C4烷氧基羰基、苯基和杂环基；B为任选地经1-3个选自由以下组成的群组的取代基取代的苯基：卤素、-OH、-NH2、-NO2、-CN、-COOH、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氨基烷基、C1-C4烷基氨基、C2-C4酰基、C2-C4酰氨基、C1-C4烷硫基、C1-C4全氟烷基、C1-C4全氟烷氧基、C1-C4烷氧基羰基和苯基；Y为包含-CO-的部分，其为线性的并且其中环B的质心(W1)、环A的质心(W2)和作为部分Y中的氢键受体的氧原子(W3)之间的距离分别为：W1-W2＝约W1-W3＝约至约且W2-W3＝约至约Z为一键或C1-C4亚烷基、-O-、-S-、-NH-、-CO-、-CS-、-SO-或-SO2-；R1和R2独立地为氢或C1-C4烷基；R3为氢或C1-C4烷基；R4为氢或-NH2；X1、X2、X3或X4中的一个为卤素、-OH、-NH2、-NO2、-CN、-COOH、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氨基烷基、C1-C4烷基氨基、C2-C4酰基、C2-C4酰氨基、C1-C4烷硫基、C1-C4全氟烷基、C1-C4全氟烷氧基或C1-C4烷氧基羰基，其任选地经卤素或C1-C4烷基取代，而其它的X1、X2、X3或X4独立地为氢，但限制条件为当R4为氢时，X1、X2、X3或X4中的一个为-NH2、氨基烷基或烷基氨基。2.根据权利要求1所述的组合，其中Z为一键。3.根据权利要求1或2所述的组合，其中R3为氢。4.根据权利要求1到3中任一项所述的组合，其中A为吡啶基。5.根据权利要求1到4中任一项所述的组合，其中X2为卤素。6.根据权利要求1到5中任一项所述的组合，其中X2为-F。7.根据权利要求1到6中任一项所述的组合，其中R1和R2独立地为氢。8.根据权利要求1到7中任一项所述的组合，其中R3为氢。9.根据权利要求1到8中任一项所述的组合，其中R4为-NH2。10.根据权利要求1到9中任一项所述的组合，其中Y为-C(O)NH-CH2。11.根据权利要求1所述的组合，其中所述式I化合物具有下式：12.根据权利要求1所述的组合，其中所述式I化合物为N-(2-氨基-4-氟苯基)-4-[[[(2E)-1-氧代-3-(3-吡啶基)-2-丙烯-1-基]氨基]甲基]苯甲酰胺。13.根据权利要求1到12中任一项所述的组合，其中所述式I化合物的存在量超过约5mg。14.根据权利要求1到12中任一项所述的组合，其中所述式I化合物的存在量为约5mg至约50mg。15.根据权利要求1所述的组合，其中所述PD-1抑制剂为小分子化合物、核酸、肽、蛋白质、抗体、肽体、双功能抗体、微型抗体、单链可变片段(ScFv)或其片段或变异体。16.根据权利要求15所述的组合，其中所述PD-1抑制剂为AMP-224。17.根据权利要求15所述的组合，其中所述PD-1抑制剂为抗体。18.根据权利要求17所述的组合，其中所述PD-1抗体为单克隆抗体。19.根据权利要求17所述的组合，其中所述PD-1抗体包含人类抗体、小鼠抗体、嵌合抗体、人类化抗体或嵌合人类化抗体。20.根据权利要求19所述的组合，其中所述PD-1抗体为人类抗体或人类化抗体。21.根据权利要求15、18或20中任一项所述的组合，其中所述PD-1抗体包含纳武单抗、派立珠单抗、匹立珠单抗、REGN2810(也称为SAR-439684)、PDR001、SHR-1210或MEDI0680。22.根据权利要求15到21中任一项所述的组合，其中所述PD-1抗体的存在量为约0.1mg/kg至约10mg/kg。23.根据权利要求15到21中任一项所述的组合，其中所述PD-1抗体的存在量为约0.5mg/kg至约5mg/kg。24.根据权利要求15到21中任一项所述的组合，其中所述PD-1抗体的存在量为约1mg/kg、2mg/kg、3mg/kg或5mg/kg。25.根据权利要求1到24中任一项所述的组合，其中所述组合适合于施用至癌症患者。26.一种药物组合物，其包含根据权利要求1到25中任一项所述的组合和药学上可接受的赋形剂。27.一种试剂盒，其包含根据权利要求1到25中任一项所述的组合或根据权利要求26所述的药物组合物。28.根据权利要求27所述的试剂盒，其中所述组合的所述式I化合物和所述PD-1抑制剂在所述试剂盒的单独容器中提供。29.根据权利要求27或28所述的试剂盒，其中所述组合的所述式I化合物和所述PD-1抑制剂包含不同配方。30.根据权利要求27到29中任一项所述的试剂盒，其中所述组合的所述式I化合物被配制用于口服施用。31.根据权利要求27到30中任一项所述的试剂盒，其中所述PD-L1抑制剂所述组合被配制用于肠胃外施用。32.根据权利要求31所述的方法，其中所述肠胃外施用包含静脉内(IV)施用。33.根据权利要求27到32中任一项所述的试剂盒，其进一步包含至少一个施用装置。34.根据权利要求27到33中任一项所述的试剂盒，其中所述试剂盒中的组件经灭菌。35.一种治疗癌症的方法，所述方法包含向有需要的患者施用治疗有效量的根据权利要求1到25中任一项所述的组合或根据权利要求26所述的药物组合物。36.根据权利要求35所述的方法，其中所述癌症为选自由以下组成的群组的实体肿瘤癌症：鳞状细胞癌、非鳞状细胞癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、小细胞肺癌、黑素瘤、肝细胞癌、肾细胞癌、卵巢癌、头颈癌、尿路上皮癌、乳腺癌、前列腺癌、胶质母细胞瘤、结肠直肠癌、胰腺癌、淋巴瘤、平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤、滑膜肉瘤或恶性外周鞘瘤(MPNST)。37.根据权利要求0所述的方法，其中所述癌症为非小细胞肺癌(NSCLC)、肝细胞癌、黑素瘤、卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌、肾细胞癌或结肠直肠癌。38.根据权利要求35所述的方法，其中所述癌症为淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)、霍奇金氏淋巴瘤、里德-斯腾伯格病、多发性骨髓瘤(MM)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性骨髓性白血病(CML)、急性淋巴细胞性白血病(ALL)或慢性淋巴细胞性白血病(CLL)。39.根据权利要求35到38中任一项所述的方法，其中所述癌症患者未经治疗。40.根据权利要求39所述的方法，其中所述癌症患者对于非小细胞肺癌(NSCLC)、肝细胞癌、黑素瘤、卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌、肾细胞癌或结肠直肠癌未经治疗。41.根据权利要求35到40中任一项所述的方法，其中所述组合作为第一线疗法施用至所述癌症患者。42.根据权利要求35到40中任一项所述的方法，其中所述组合作为第二、第三、第四、第五或第六线治疗施用至所述癌症患者。43.根据权利要求35到38中任一项所述的方法，其中所述组合在用至少一种抗癌疗法治疗后施用至所述癌症患者。44.根据权利要求43所述的方法，其中所述抗癌疗法包含化学疗法、放射线疗法、手术、靶向疗法、免疫疗法或其组合。45.根据权利要求35到44中任一项所述的方法，其中所述癌症对至少一种抗癌剂具抗性。46.根据权利要求35到44中任一项所述的方法，其中所述组合的所述式I化合物和所述PD-1抑制剂为同时或依次施用。47.根据权利要求35到46中任一项所述的方法，其中所述式I化合物每周施用2至3次。48.根据权利要求35到46中任一项所述的方法，其中所述式I化合物为每天施用。49.根据权利要求35到47中任一项所述的方法，其中PD-1抑制剂和所述式I化合物在施用方案的第1天伴随施用。50.根据权利要求35到48所述的组合，其中所述PD-1抑制剂为小分子化合物、核酸、肽、蛋白质、抗体、肽体、双功能抗体、微型抗体、单链可变片段(ScFv)或其变异体。51.根据权利要求50所述的方法，其中所述PD-1抑制剂为AMP-224。52.根据权利要求50所述的方法，其中所述PD-1抑制剂为PD-1抗体。53.根据权利要求51所述的方法，其中所述PD-1抗体包含纳武单抗、派立珠单抗、匹立珠单抗、REGN2810(也称为SAR-439684)、PDR001、SHR-1210或MEDI0680。54.根据权利要求35所述的方法，其中所述组合作为方案施用至所述患者。55.根据权利要求54所述的方法，其中重复所述方案直至疾病进展或不可接受的毒性。56.根据权利要求54所述的方法，其中所述方案在连续施用期之间包含至少1天的休息期。57.根据权利要求54所述的方法，其中在所述方案中，所述组合的所述式I化合物每周施用2至3次且所述PD-1抗体每2至3周施用一次。58.根据权利要求54所述的方法，其中在所述方案中，所述组合的所述式I化合物以QD施用21天且所述PD-1抗体每2至3周施用一次。59.根据权利要求35到57中任一项所述的方法，其中所述治疗癌症的方法抑制所述患者的所述癌症转移。60.根据权利要求35到57中任一项所述的方法，其中所述治疗癌症的方法减少所述患者的肿瘤或肿瘤负荷。61.根据权利要求35到57中任一项所述的方法，其中所述治疗癌症的方法抑制所述患者的预先存在的所述癌症转移。62.根据权利要求35到57中任一项所述的方法，其中所述治疗癌症的方法延长所述患者的所述癌症的疾病进展时间。63.根据权利要求35到57中任一项所述的方法，其中所述治疗癌症的方法延长所述患者的存活期。64.根据权利要求35到57中任一项所述的方法，其中所述治疗癌症的方法增加所述患者的无进展存活期。65.一种用于降低有需要的患者中髓源性抑制细胞(MDSC)的水平的方法，所述方法包含向有需要的患者施用治疗有效量的根据权利要求1到25中任一项所述的组合或根据权利要求26所述的药物组合物和在所述施用之后测定MDSC的水平。66.一种用于降低有需要...

【专利技术属性】
技术研发人员：里德·P·比索尼特，阿兰·罗兰，米雷耶·吉林斯，
申请(专利权)人：沪亚生物国际有限责任公司，
类型：发明
国别省市：美国,US