光稳定性提高的固体制剂制造技术

本发明专利技术的目的在于，提供即使不进行遮光性包衣对光也稳定的含有4,5‑环氧吗啡喃衍生物或其药理学上可允许的酸加成盐的固体制剂。本发明专利技术提供固体制剂，其含有由以下所代表的4,5‑环氧吗啡喃衍生物或其药理学上可允许的酸加成盐组成的有效成分、以及选自没食子酸正丙酯、亚硫酸氢钠、二丁基羟基甲苯、丁基羟基苯甲醚、生育酚和D‑异抗坏血酸中的1种以上的稳定化剂，上述有效成分的重量相对于固体制剂的重量为0.00001~0.01重量%，上述稳定化剂的重量相对于固体制剂的重量为0.005~5重量%。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】光稳定性提高的固体制剂
本专利技术涉及固体制剂，其含有4,5-环氧吗啡喃衍生物或其药理学上可允许的酸加成盐且光稳定性得到提高。
技术介绍
已知作为具有显著止痒效果的化合物的纳呋拉啡或其药理学上可允许的酸加成盐对热、光、氧气等化学不稳定，因此一直以来开发提高化学稳定性的方法。具体而言，报告了添加选自特定的抗氧化剂、增效剂、糖类或表面活性剂中的物质的方法；添加硫代硫酸钠、糖或糖醇类和低取代度羟基丙基纤维素的方法(专利文献1和2)。专利文献1中记载的制剂中，通过含有选自特定的抗氧化剂、增效剂、糖类或表面活性剂中的物质，改善了纳呋拉啡或其药理学上可允许的酸加成盐的稳定性，作为具体的固体制剂的剂型，记载了片剂、颗粒剂。此外，专利文献2中记载的固体制剂中，通过含有硫代硫酸钠、糖或糖醇类、和低取代度羟基丙基纤维素作为稳定化剂，改善了纳呋拉啡或其药理学上可允许的酸加成盐的稳定性。此外，软胶囊剂中，作为使纳呋拉啡或其药理学上可允许的酸加成盐稳定化的配方，报告了在软胶囊剂的填充液中含有中链脂肪酸甘油三酯和没食子酸丙酯的胶囊填充组合物；包含特定的基剂和抗氧化剂的软胶囊制剂(专利文献3和4)。具体而言，专利文献3和4中记载的软胶囊剂中，通过含有没食子酸丙酯等抗氧化剂作为稳定化剂，改善了纳呋拉啡或其药理学上可允许的酸加成盐的稳定性。此外，专利文献5中记载的口腔内崩解片通过对包含纳呋拉啡或其药理学上可允许的酸加成盐的口腔内崩解片施加包含含有聚乙烯醇系树脂和特定的糖类的遮光剂的包衣，从而确保了优异的光稳定性。另一方面，固体制剂中，作为提高包含纳呋拉啡或其药理学上可允许的酸加成盐的对光不稳定药物的光稳定性的配方，报告了含有聚乙烯醇系树脂和特定的糖类的遮光性的包衣剂(专利文献5)。除此之外，关于对光不稳定的药物的制剂化，作为用于实现稳定化的方法，已知各种各样的方法。例如，作为提高对光不稳定的氨氯地平的未包衣片中的光稳定性的方法，报告了配合氧化铁的方法；添加与要保护的有效成分具有类似的对光吸收行为的溶解物质的方法(专利文献6和7)。专利文献6中记载的制剂是通过相对于对光不稳定氨氯地平配合氧化铁而提高光稳定性的制剂。专利文献7中记载的光稳定化方法中，记载了通过添加与要保护的有效成分具有类似的对光吸收行为的溶解物质，从而提高光稳定性。现有技术文献专利文献专利文献1：国际公开第99/002158号公报专利文献2：国际公开第08/133330号公报专利文献3：日本特开2015-168630号公报专利文献4：日本特开2015-172043号公报专利文献5：国际公开第10/113841号公报专利文献6：日本特开2006-306754号公报专利文献7：日本特开昭58-57322号公报。
技术实现思路
专利技术所要解决的课题然而，专利文献1中，针对纳呋拉啡或其药理学上可允许的酸加成盐的对热、氧化的稳定性改善示出了数据，但针对提高对光的稳定性，没有进行研究。专利文献2中，针对纳呋拉啡或其药理学上可允许的酸加成盐的对热、氧化的稳定性改善示出了数据，但针对提高对光的稳定性，没有进行研究，仅施加了常规的片剂的遮光性包衣。专利文献3和4中，针对保存时的对热、氧化的稳定性示出了数据，但针对提高对光的稳定性，没有记载也没有暗示。像这样，专利文献1~4中记载的纳呋拉啡或其药理学上可允许的酸加成盐的稳定化技术是制剂的制造时和/或长期保存时的稳定化方法，针对提高光稳定性，迄今没有进行研究。专利文献5中记载的口腔内崩解片中，为了适当给药而将片剂分割时，在其分割面上出现未包衣的面，存在的担忧是从该部分起因光而导致的分解·变色等劣化进行，在粉末、颗粒的固体制剂中，为了确保充分的光稳定性，需要实施大量的包衣，存在的担忧是制造时和/或长期保存时的稳定性降低、制造步骤变得复杂。专利文献6中记载的制剂中，作为抑制氧化分解的稳定化剂，记载了添加丁基羟基苯甲醚和二丁基羟基甲苯，尽管这些抗氧化剂抑制了因氨氯地平的氧化而生成的分解物的生成量，但针对变色，记载了完全无法抑制。专利文献7中记载的光稳定化方法中，没有关于纳呋拉啡或其药理学上可允许的酸加成盐的记载，根据有效成分，有效的光稳定化方法不同。因此，本专利技术的目的在于，提供即使不进行遮光性包衣对光也稳定的含有4,5-环氧吗啡喃衍生物或其药理学上可允许的酸加成盐的固体制剂。用于解决问题的手段本专利技术人等为了解决上述课题而反复进行深入研究的结果是实现了下述专利技术。即，本专利技术涉及下述的(1)~(5)的专利技术。(1)固体制剂，其含有由下述通式(I)所示的4,5-环氧吗啡喃衍生物或其药理学上可允许的酸加成盐组成的有效成分、以及选自没食子酸正丙酯、亚硫酸氢钠、二丁基羟基甲苯、丁基羟基苯甲醚、生育酚和D-异抗坏血酸中的1种以上的稳定化剂，上述有效成分的重量相对于固体制剂的重量为0.00001~0.01重量%，上述稳定化剂的重量相对于固体制剂的重量为0.005~5重量%；[化1][式中，R1表示环丙基甲基或烯丙基，R2表示氢、羟基、乙酰氧基或甲氧基，R3表示氢、羟基、乙酰氧基或甲氧基，A表示-N(R4)C(=O)-或-N(R4)C(=O)O-，R4表示氢或碳原子数为1~5的直链状或支链状的烷基，B表示碳原子数为1~3的直链状的亚烷基、-CH=CH-或-C≡C-，R5表示氢、苯基、呋喃基或噻吩基，但上述苯基、上述呋喃基和上述噻吩基的氢任选被选自碳原子数为1~5的烷基、碳原子数为1~5的烷氧基、碳原子数为1~5的烷酰氧基、羟基、氟、氯、溴、碘、氨基、硝基、氰基、异硫氰酸根合基、三氟甲基、三氟甲氧基和亚甲基二氧基中的1种以上的基团替代]。(2)根据(1)所述的固体制剂，其中，上述稳定化剂为没食子酸正丙酯。(3)根据(1)或(2)所述的固体制剂，其含有硫代硫酸钠。(4)根据(1)~(3)中任一项所述的固体制剂，其含有黄色三氧化二铁、红色三氧化二铁或黑色氧化铁。(5)根据(1)~(4)中任一项所述的固体制剂，其含有糖质。(6)根据(1)~(5)中任一项所述的固体制剂，其为选自片剂、颗粒剂、细粒剂、硬胶囊剂、干糖浆剂、散剂、丸剂和锭剂中的剂型。此外，本专利技术涉及下述的(7)~(11)的专利技术。(7)固体制剂，其含有由下述通式(I)所示的4,5-环氧吗啡喃衍生物或其药理学上可允许的酸加成盐组成的有效成分、糖质、以及选自没食子酸正丙酯、亚硫酸氢钠、二丁基羟基甲苯、丁基羟基苯甲醚、生育酚和D-异抗坏血酸中的1种以上的稳定化剂，上述有效成分的重量相对于固体制剂的重量为0.00001~0.01重量%，上述稳定化剂的重量相对于固体制剂的重量为0.005~5重量%；[化2][式中，R1表示环丙基甲基或烯丙基，R2表示氢、羟基、乙酰氧基或甲氧基，R3表示氢、羟基、乙酰氧基或甲氧基，A表示-N(R4)C(=O)-或-N(R4)C(=O)O-，R4表示氢或碳原子数为1~5的直链状或支链状的烷基，B表示碳原子数为1~3的直链状的亚烷基、-CH=CH-或-C≡C-，R5表示氢、苯基、呋喃基或噻吩基，但上述苯基、上述呋喃基和上述噻吩基的氢任选被选自碳原子数为1~5的烷基、碳原子数为1~5的烷氧基、碳原子数为1~5的烷酰氧基、羟基、氟、氯、溴、碘、氨基、硝基、氰基、异硫氰酸根合基、三氟甲基、三氟甲氧基和亚甲本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.固体制剂，其含有由下述通式(I)所示的4,5‑环氧吗啡喃衍生物或其药理学上可允许的酸加成盐组成的有效成分、以及选自没食子酸正丙酯、亚硫酸氢钠、二丁基羟基甲苯、丁基羟基苯甲醚、生育酚和D‑异抗坏血酸中的1种以上的稳定化剂，所述有效成分的重量相对于固体制剂的重量为0.00001~0.01重量%，所述稳定化剂的重量相对于固体制剂的重量为0.005~5重量%，[化1]

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.07.29 JP 2016-1502381.固体制剂，其含有由下述通式(I)所示的4,5-环氧吗啡喃衍生物或其药理学上可允许的酸加成盐组成的有效成分、以及选自没食子酸正丙酯、亚硫酸氢钠、二丁基羟基甲苯、丁基羟基苯甲醚、生育酚和D-异抗坏血酸中的1种以上的稳定化剂，所述有效成分的重量相对于固体制剂的重量为0.00001~0.01重量%，所述稳定化剂的重量相对于固体制剂的重量为0.005~5重量%，[化1]式中，R1表示环丙基甲基或烯丙基，R2表示氢、羟基、乙酰氧基或甲氧基，R3表示氢、羟基、乙酰氧基或甲氧基，A表示-N(R4)C(=O)-或-N(R4)C(=O)O-，R4表示氢或碳原子数为1~5的直链状或支链状的烷基，B表示碳原子数为1~3的直链状...

【专利技术属性】
技术研发人员：高木卓，皆神贤，太田琴惠，
申请(专利权)人：东丽株式会社，
类型：发明
国别省市：日本,JP