混合粘膜粘着剂递送体系和其用途制造技术

提供了用于施用治疗剂和/或诊断剂的组合物和方法。具体地，提供了由聚藏载药脂质纳米颗粒的聚合物组成的混合体系，和其用于施用活性剂例如抗癌药剂的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】混合粘膜粘着剂递送体系和其用途
本专利技术在其一些实施方式中涉及用于跨粘膜递送药剂比如治疗剂，包括但不限于递送至口腔的组合物和方法。
技术介绍
跨粘膜药物递送涉及通过粘膜运输治疗剂，粘膜是内衬(line)暴露在身体的外表面上、但是没有被皮肤覆盖的器官的湿润凝胶层。该递送模式提供了相对于口服或静脉内施用的多种优势，尤其是当处理口腔的损伤时。例如，粘膜粘着剂药物递送促进药物在局部毛细血管中的快速循环。另外，其能够实现提高的生物利用度，这来源于粘膜粘着剂药物递送避免一些身体的天然防御机制和首过代谢的能力。粘液层覆盖器官比如口和鼻通道(routs)，并且粘蛋白是负责其弹性凝胶状结构的其主要成分。粘蛋白是高分子量糖蛋白的家族，其具有肽骨架和低聚糖作为侧链。它们的蛋白骨架的特征在于丝氨酸、苏氨酸和脯氨酸残基的重复亚结构域的存在。低聚糖侧链通常终止于唾液酸、磺酸或L-果糖。结果，粘蛋白可以与其他物质形成静电、疏水、硫化和氢键合相互作用，其可以导致粘膜粘着。粘膜粘着剂聚合物能够附接至粘膜表面，提供药物在施加部位处的延长的停留时间。粘膜粘着的机制涉及聚合物与粘膜的密切接触；当使用干燥剂型时，在水分的存在下活化聚合物，使得聚合物链渗透入粘液层以形成静电、范德瓦尔斯和氢键相互作用。最广泛研究的一组粘膜粘着剂聚合物是商业可得的亲水性大分子，比如聚(丙烯酸)、纤维素、藻酸盐和壳聚糖。这些聚合物通常被称为第一代粘膜粘着剂聚合物，能够与粘膜形成多个非共价键。这些相互作用的强度取决于聚合物的特性以及环境条件，比如pH和离子强度。例如，聚合物的粘膜粘着剂性质可以改变，其取决于聚合物的分子量、聚合物链的柔性、氢键能力、交联密度、电荷、浓度或水合程度。另外，作为溶出介质的唾液环境影响聚合物的性能。例如，唾液pH(6.4-6.8)和其盐含量可以导致离子聚合物的不同离子化状态，并且最终可以影响聚合物的粘性、水合能力、柔性和与粘蛋白的接触时间。天然多糖作为药物递送基质是特别吸引人的，因为它们是经济的、容易获得的、可生物降解的、生物相容的和无毒的。一般而言，它们是包含通常具有离子电荷的亲水性官能团的线性高分子量聚合物；因此，它们是水溶性的，所以它们的生物粘着性质可以用于跨粘膜口服药物递送。粘膜粘着剂聚合物形式可以包括片剂、贴剂、薄膜、水凝胶和糊剂。作为非限制性示例的口腔癌是全球第六流行的癌症。具体地，鳞状细胞癌(SCC)占所有头颈癌的超过90％，并且总的存活率仅为40-50％。在过去十年中，口腔癌的发病率上升了35％，具有有限的治疗方式。当处理头颈肿瘤时已经证明靠近癌性病变施用抗癌剂在临床上是有效的。但是，在临床上不存在将抗癌剂受控施用至口腔的药物递送体系。对于比如以缓释方式跨粘膜递送药剂比如治疗剂的组合物和方法存在未满足的需要。进一步，对于跨粘膜递送至口腔，对于在唾液流体的稀释、剪切流和生理学条件下稳定的组合物存在需要。
技术实现思路
本专利技术提供了可用于跨粘膜施用治疗剂和/或诊断剂的组合物和方法。本专利技术第一次提出了由聚藏载药脂质纳米颗粒的聚合物(例如，藻酸盐)组成的混合(hybrid)体系，和其用于施用活性剂例如抗癌剂治疗口腔癌的用途，等等。在一方面，本专利技术提供了包括粘膜粘着剂聚合物和纳米运载体的组合物，其中纳米运载体封装在粘膜粘着剂聚合物内，并且纳米运载体包括至少一种治疗剂或诊断剂。在一些实施方式中，按总体积计至少0.5％至60％的所述粘膜粘着剂聚合物经由交联剂交联。在一些实施方式中，公开的组合物处于粘膜粘着剂基质的形式，其中交联的粘膜粘着剂聚合物限定具有内部孔的网络。在一些实施方式中，内部孔的平均直径尺寸可以是例如10nm、20nm、50nm、100nm、150nm、200nm、500nm或1000nm，包括其间的任何值。在一些实施方式中，一种或多种纳米运载体截留在内部孔中。在一些实施方式中，粘膜粘着剂基质的特征在于第一表面和第二表面，其中粘膜粘着剂聚合物的骨架在限定第一表面的部分内基本上不交联。低交联密度(例如，低于0.5％或0.1％)允许维持聚合物的粘着性质。在一些实施方式中，组合物进一步包括封阻剂，其中封阻剂附接至第二表面，并且其中封阻剂适合抑制一种或多种纳米运载体从其穿过。在一些实施方式中，一种或多种纳米运载体进一步包括附接至其的偶联剂。在一些实施方式中，偶联剂来源于聚乙二醇(PEG)。在一些实施方式中，至少10％的纳米运载体经由偶联剂连接至粘膜粘着剂聚合物。在一些实施方式中，封阻剂选自聚合物材料和非聚合物材料。在一些实施方式中，交联剂是选自钙、钡或其组合的离子。在一些实施方式中，内部孔的平均直径比一种或多种纳米运载体的平均直径小至少10％。在一些实施方式中，粘膜粘着剂聚合物选自藻酸盐和壳聚糖。在一些实施方式中，粘膜粘着剂聚合物是可生物蚀解的。在一些实施方式中，纳米运载体是基于脂质的颗粒。在一些实施方式中，基于脂质的颗粒是脂质体或胶粒。在一些实施方式中，纳米运载体具有大约50-5000纳米的平均直径。在一些实施方式中，纳米运载体具有大约100-500纳米的平均直径。在一些实施方式中，纳米运载体与聚合物的摩尔比是1:100至1:800。在一些实施方式中，纳米运载体与聚合物的摩尔比是1:120至1:600。在一些实施方式中，药剂是在治疗与口腔相关联的疾病或紊乱中具有治疗效果的治疗剂。在一些实施方式中，药剂是诊断剂，其选自发色团、荧光化合物、磷光化合物、重金属团簇、放射性标记化合物和造影剂。在另一方面，本专利技术提供了包括多种公开的组合物的聚合物制剂。在一些实施方式中，聚合物制剂是适用于粘膜的缓释制剂。在一些实施方式中，粘膜是口腔粘膜。在一些实施方式中，组合物中纳米运载体的摩尔浓度是大约10–200毫摩尔(mM)。在一些实施方式中，组合物中纳米运载体的浓度是大约50–150毫摩尔(mM)。在另一方面，本专利技术提供了用于形成药物洗脱(drug-eluting)生物粘着剂基质的试剂盒，该基质包括含有粘膜粘着剂聚合物的制剂和含有一种或多种纳米运载体的制剂，其中纳米运载体包括至少一种治疗剂或诊断剂。在一些实施方式中，试剂盒进一步包括含有一种或多种交联剂的组合物。在一些实施方式中，试剂盒进一步包括含有一种或多种封阻剂的组合物。在另一方面，本专利技术提供了用于制备粘膜上的药物洗脱生物粘着剂基质的方法，该方法包括以预定顺序执行下列步骤：-将包括粘膜粘着剂聚合物的组合物(例如，糊剂或制剂)并入粘膜上；-将包括一种或多种纳米运载体的组合物(例如，糊剂或制剂)引入粘膜上(或将糊剂上的包括粘膜粘着剂的组合物引入粘膜上)，其中纳米运载体包括治疗剂或诊断剂；-将包括一种或多种交联剂的组合物引入聚合物，从而形成聚合物药物洗脱生物粘着剂基质。在一些实施方式中，该方法进一步包括将包括封阻剂的组合物(例如，溶液或糊剂)引入基质上的步骤。在另一方面，本专利技术提供了由在其任何实施方式中公开的方法形成的生物粘着剂基质。本专利技术的进一步实施方式和全部适用范围根据下面给出的详细描述将变得显而易见。但是，应当理解，当指示本专利技术的优选实施方式时，详细描述和具体实例仅通过说明的方式给出，因为本专利技术的精神和范围内的各种改变和修改根据该详细描述对于本领域技术人员将变得显而易见。附图说明图1A-B呈现本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.包括粘膜粘着剂聚合物和一种或多种纳米运载体的组合物，其中：(a)所述一种或多种纳米运载体截留在所述粘膜粘着剂聚合物内；(b)所述一种或多种纳米运载体包括至少一种治疗剂或诊断剂，并且其中按总体积计至少0.5％至60％的所述粘膜粘着剂聚合物经由交联剂交联。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.06.21 IL 2463781.包括粘膜粘着剂聚合物和一种或多种纳米运载体的组合物，其中：(a)所述一种或多种纳米运载体截留在所述粘膜粘着剂聚合物内；(b)所述一种或多种纳米运载体包括至少一种治疗剂或诊断剂，并且其中按总体积计至少0.5％至60％的所述粘膜粘着剂聚合物经由交联剂交联。2.权利要求1所述的组合物，其为粘膜粘着剂基质的形式，其中所述交联的粘膜粘着剂聚合物限定具有内部孔的网络。3.权利要求2所述的组合物，其中所述一种或多种纳米运载体截留在所述内部孔内。4.权利要求2-3中任一项所述的组合物，其中所述粘膜粘着剂基质的特征在于第一表面和第二表面，其中所述粘膜粘着剂聚合物的骨架在限定所述第一表面的部分内基本上不交联。5.权利要求3所述的组合物，进一步包括封阻剂，其中所述封阻剂附接至所述第二表面，并且其中所述封阻剂适合抑制所述一种或多种纳米运载体从其穿过。6.权利要求1-5中任一项所述的组合物，其中所述一种或多种纳米运载体进一步包括附接至其的偶联剂。7.权利要求6所述的组合物，其中所述偶联剂是聚乙二醇(PEG)或其衍生物。8.权利要求6所述的组合物，其中至少10％的所述纳米运载体经由所述偶联剂连接至所述粘膜粘着剂聚合物。9.权利要求5所述的组合物，其中所述封阻剂选自聚合物材料和非聚合物材料。10.权利要求1-9中任一项所述的组合物，其中所述交联剂是选自钙、钡或其组合的离子。11.权利要求2-5中任一项所述的组合物，其中所述内部孔的平均直径比所述一种或多种纳米运载体的平均直径小至少10％。12.权利要求1-11中任一项所述的组合物，其中所述粘膜粘着剂聚合物选自藻酸盐、壳聚糖、或其任何衍生物或组合。13.权利要求1-12中任一项所述的组合物，其中所述粘膜粘着剂聚合物具有与其附接的聚乙二醇(PEG)。14.权利要求1-13中任一项所述的组合物，其中所述粘膜粘着剂聚合物是可生物蚀解的。15.权利要求1-14中任一项所述的组合物，其中所述一种或多种纳米运载体是基于脂质的颗粒。16.权利要求1-15中任一项所述的组合物，其中所述基于脂质的颗粒是脂质体或胶粒。17.权利要求1-16中任一项所述的组合物，其中所述一种或多种纳米运载体具有大约50-500纳米的平均直径。18.权利要求1-17中任一项所述的组合物，纳米运载体与聚合物的摩尔比是1:100至1:800。19.权利要求18所述的组合物，纳米运载体与聚...

【专利技术属性】
技术研发人员：H·比安科皮里德，A·施罗德，S·阿维丹什洛莫维奇，Y·德格尼，M·哥德费得，
申请(专利权)人：泰克年研究发展基金会公司，
类型：发明
国别省市：以色列,IL